基于 "三結(jié)合"注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系下的 溝通交流指導(dǎo)原則

一、概述

中藥復(fù)方制劑一般來源于中醫(yī)臨床實(shí)踐， 具有傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的支持和指導(dǎo)，在總結(jié)個(gè)體用藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在臨床實(shí)踐當(dāng)中逐步明確適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益，形成固定處方，研發(fā)制成適合群體用藥的中藥新藥。

2019年10月印發(fā)的《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出了“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”（以下簡(jiǎn)稱“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系）的要求。基于中藥研發(fā)規(guī)律，2020年9月發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》已對(duì)中藥注冊(cè)分類進(jìn)行調(diào)整，重點(diǎn)優(yōu)化了體現(xiàn)中藥特點(diǎn)的中藥復(fù)方制劑的注冊(cè)申報(bào)路徑，豐富了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑范圍，以切實(shí)促進(jìn)傳承精華、守正創(chuàng)新。

指導(dǎo)原則在《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱《溝通交流管理辦法》）基礎(chǔ)上，明確了在“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下研發(fā)的中藥新藥，不同注冊(cè)分類臨床方面溝通交流的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)、會(huì)議資料要求以及關(guān)注點(diǎn)，不涉及具體的審評(píng)技術(shù)要求。指導(dǎo)原則適用于在“三結(jié)合” 審評(píng)證據(jù)體系研發(fā)的中藥復(fù)方制劑提出臨床溝通交流申請(qǐng)。如同時(shí)涉及藥學(xué)及藥理毒理方面內(nèi)容，可按照《中藥新藥研究過程中溝通交流會(huì)的藥學(xué)資料要求（試行）》及其他指導(dǎo)原則要求一并提出溝通交流申請(qǐng)。

目前，“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系仍在構(gòu)建和探索中，通過溝通交流，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將與申請(qǐng)人共同推進(jìn)按照“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系研發(fā)的中藥復(fù)方制劑的上市進(jìn)程。隨著審評(píng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累和相關(guān)法規(guī)的更新，本指導(dǎo)原則也將隨之更新完善。

二、“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下中藥新藥溝通交流的關(guān)注點(diǎn)

（一）“1.1中藥復(fù)方制劑”溝通交流關(guān)注點(diǎn)

1.1類中藥的注冊(cè)申請(qǐng)，依據(jù)研發(fā)不同階段，臨床方面需要提供中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等方面的申報(bào)資料。

在1.1類中藥研發(fā)各關(guān)鍵階段，申請(qǐng)人應(yīng)基于所研發(fā)品種的中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，緊扣臨床定位，持續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估已有研究資料對(duì)擬定功能主治、有效性和安全性的支持情況，能夠回答哪些藥物上市必須回答的臨床問題，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)的支持程度，并根據(jù)品種特點(diǎn)合理規(guī)劃研發(fā)路徑。

1.中醫(yī)藥理論

申請(qǐng)人應(yīng)按照《中藥新藥復(fù)方制劑中醫(yī)藥理論申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則（試行）》提交會(huì)議資料。

如擬定的中醫(yī)證型、治則治法與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)識(shí)以及當(dāng)前診療實(shí)際存在差異，在會(huì)議資料中，建議重點(diǎn)就理法方藥一致性、與傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)存在的差異及其合理性作出說明。

民族藥品種的研制應(yīng)符合民族醫(yī)藥理論，鼓勵(lì)申請(qǐng)人在正式申報(bào)前提出溝通交流，建議結(jié)合民族地區(qū)的使用情況，針對(duì)民族醫(yī)藥理論支持情況、臨床定位合理性等問題進(jìn)行討論。為充分發(fā)揮民族醫(yī)藥專家在審評(píng)中的作用，建議邀請(qǐng)民族醫(yī)藥專家共同參加溝通交流會(huì)議；或在提出會(huì)議申請(qǐng)前，就擬溝通交流問題征求民族醫(yī)學(xué)專家意見。

有關(guān)中醫(yī)藥理論的溝通交流，建議在關(guān)鍵研發(fā)階段(Ⅱ類會(huì)議），與其他擬溝通交流問題一并提出申請(qǐng)。

2.人用經(jīng)驗(yàn)

獲取人用經(jīng)驗(yàn)的過程即為逐步探索明確中藥復(fù)方制劑有效性、安全性特點(diǎn)以及臨床價(jià)值的過程，其研究可以貫穿藥物研發(fā)的始終。申請(qǐng)人可按照以下兩個(gè)階段提出溝通交流。

申請(qǐng)：

（1）人用經(jīng)驗(yàn)研究方案的溝通

如處方組成符合中醫(yī)藥理論，鼓勵(lì)在早期研發(fā)階段獲取人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。申請(qǐng)人可針對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)研究方案的設(shè)計(jì)與藥審中心進(jìn)行溝通交流。鼓勵(lì)采用真實(shí)世界研究（RWS），或應(yīng)用以患者為中心的藥物研發(fā)（PFDD）、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）等能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)的新工具、新方法。

會(huì)議資料方面，應(yīng)提供擬獲取人用經(jīng)驗(yàn)的研究方案，明確研究類型，并針對(duì)目標(biāo)人群基本特征、樣本量、對(duì)照的選擇、主要有效性指標(biāo)確定的依據(jù)、采集數(shù)據(jù)的范圍、采集方法及標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)來源、數(shù)據(jù)治理或數(shù)據(jù)管理計(jì)劃、質(zhì)量控制措施和統(tǒng)計(jì)分析方法等方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的確定依據(jù)進(jìn)行說明。同時(shí)，建議對(duì)擬申報(bào)品種處方、工藝演變情況進(jìn)行梳理，并評(píng)估與擬申報(bào)品種處方、工藝之間的相關(guān)性。

（2）人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的溝通

已獲得人用經(jīng)驗(yàn)的，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)已有中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)的支持程度進(jìn)行評(píng)估，包括樣本量、適用人群特征（年齡、性別、中醫(yī)證候、疾病種類及嚴(yán)重程度、病程、需排除的禁忌等風(fēng)險(xiǎn)人群）、功能主治和臨床定位、用法用量（單獨(dú)使用/聯(lián)合用藥、療程、用藥劑量、用藥頻次）、有效性結(jié)果（主要療效指標(biāo)或主要結(jié)局終點(diǎn)、觀察期和隨訪節(jié)點(diǎn)、臨床獲益情況）、安全性結(jié)果（暴露時(shí)間，安全性事件發(fā)生的性質(zhì)、情況和頻次）等方面。

如申請(qǐng)人評(píng)估認(rèn)為已有研究資料可以回答上述所有臨床問題，會(huì)議資料方面應(yīng)提供獲取人用經(jīng)驗(yàn)的研究方案、數(shù)據(jù)治理或數(shù)據(jù)管理計(jì)劃書、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方案、總結(jié)報(bào)告、支持注冊(cè)申請(qǐng)事項(xiàng)的評(píng)估等資料。

如現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能回答上述所有臨床問題，則可提交人用經(jīng)驗(yàn)研究資料，并針對(duì)后續(xù)獲取人用經(jīng)驗(yàn)的研究方案或臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵問題進(jìn)行溝通交流，會(huì)議資料應(yīng)一并提供后續(xù)研發(fā)計(jì)劃、研究方案等。

對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的溝通交流，建議在關(guān)鍵研發(fā)階段(Ⅱ類會(huì)議），與其他擬溝通交流問題一并提出申請(qǐng)。

3.臨床試驗(yàn)

Pre-IND會(huì)議：申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)，初步評(píng)估現(xiàn)有研究結(jié)果已經(jīng)回答了哪些臨床問題，后續(xù)還需要針對(duì)哪些問題開展臨床試驗(yàn)，并提供臨床試驗(yàn)方案。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注臨床定位的合理性和科學(xué)性。臨床定位應(yīng)能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，清晰明確，需要考慮目前臨床需求和擬解決的臨床問題。

EOPII會(huì)議：申請(qǐng)人應(yīng)綜合評(píng)估中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)以及已完成臨床試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)估現(xiàn)有研究結(jié)果已經(jīng)回答了哪些臨床問題，后續(xù)還需要針對(duì)哪些問題繼續(xù)進(jìn)行人用經(jīng)驗(yàn)研究或開展臨床試驗(yàn)。

Pre-NDA會(huì)議：申請(qǐng)人應(yīng)綜合評(píng)估中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)估現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否滿足藥品上市有效性和安全性的要求，說明能夠充分回答哪些臨床問題，評(píng)估所選適用人群的風(fēng)險(xiǎn)/獲益情況以及臨床應(yīng)用后可能存在的主要安全性風(fēng)險(xiǎn)等。

以上“1.1中藥復(fù)方制劑”的溝通交流申請(qǐng)，應(yīng)針對(duì)擬溝通的技術(shù)問題提交充分的研究資料，對(duì)于Pre-IND和Pre-NDA會(huì)議，原則上資料應(yīng)包括擬用于正式申報(bào)的全套資料，并按照《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》整理。

（二）“3.1按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”

溝通交流關(guān)注點(diǎn)

3.1類中藥的上市許可申請(qǐng)，臨床方面需要提供藥品說明書、起草說明及依據(jù)。

國(guó)家中醫(yī)藥管理局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布的《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表》中，明確了部分古代經(jīng)典名方出處、處方、制法及用法、功能主治、用法用量、折算劑量等關(guān)鍵信息，但未包括說明書【方解】【歷代醫(yī)評(píng)】?jī)?nèi)容以及【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項(xiàng)】等安全性信息，且提出了折算劑量可能與日服用量不一致等情況。

因此，在以上內(nèi)容尚未形成共識(shí)，或申請(qǐng)人擬定說明書內(nèi)容與已上市同品種說明書內(nèi)容（如有）存在差異的情況下，鼓勵(lì)圍繞說明書起草的關(guān)鍵信息及其依據(jù)進(jìn)行溝通交流。

按照相關(guān)規(guī)定，3類中藥由古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑專家審評(píng)委員會(huì)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)并出具技術(shù)審評(píng)意見。對(duì)于3.1類中藥的溝通交流，申請(qǐng)人應(yīng)按照《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑說明書撰寫指導(dǎo)原則（試行）》要求，提交《3.1類中藥溝通交流會(huì)議資料》（附件1），包括說明書樣稿、起草說明及依據(jù)，為正式遞交上市許可申請(qǐng)的申報(bào)資料能夠滿足專家審評(píng)需要作準(zhǔn)備。

建議重點(diǎn)關(guān)注確定用法用量（用藥方法、劑量、用藥頻次等）的具體依據(jù)，擬定說明書項(xiàng)目與已上市同品種說明書（如有）或已發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表》不一致的具體考慮，安全性信息的起草是否具有中醫(yī)藥理論、既往臨床實(shí)踐或文獻(xiàn)報(bào)道、非臨床安全性評(píng)價(jià)等方面依據(jù)。

（三）“3.2其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”溝通交流關(guān)注點(diǎn)

對(duì)于遞交上市許可申請(qǐng)前的溝通交流，申請(qǐng)人應(yīng)按照《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》以及相關(guān)指導(dǎo)原則要求，提交全套申報(bào)資料，為申報(bào)資料能夠滿足專家審評(píng)需要作準(zhǔn)備。

如擬在早期研發(fā)階段，針對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)方案進(jìn)行溝通，可參照“1.1中藥復(fù)方制劑”有關(guān)人用經(jīng)驗(yàn)的會(huì)議資料要求、關(guān)注點(diǎn)，提出溝通交流申請(qǐng)。

（四）其他分類和注冊(cè)情形

改良型新藥（如增加功能主治）、已上市中藥變更（如變更適用人群范圍、變更用法用量等）、臨床試驗(yàn)期間變更等情形的中藥新藥，可根據(jù)擬申報(bào)品種情況，參照本指導(dǎo)原則有關(guān)“1.1中藥復(fù)方制劑”溝通交流的會(huì)議資料要求、關(guān)注點(diǎn)，提出溝通交流申請(qǐng)。

三、需要關(guān)注的其他問題

對(duì)于在“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下研發(fā)的中藥新藥復(fù)方制劑，溝通交流旨在討論研發(fā)過程中的關(guān)鍵技術(shù)問題，確定符合擬申報(bào)品種特點(diǎn)的研發(fā)路徑，而非替代申請(qǐng)人對(duì)品種研發(fā)策略作出評(píng)估，或針對(duì)品種的有效性和安全性進(jìn)行全面技術(shù)審評(píng)。

擬溝通問題應(yīng)具體、明確、有針對(duì)性。會(huì)議資料應(yīng)以擬溝通交流的技術(shù)問題為導(dǎo)向，簡(jiǎn)要闡述提出問題的背景、目的、提出傾向性意見及相應(yīng)的支持性依據(jù)等。一般情況下，申請(qǐng)人提供的溝通交流用幻燈片（PPT）內(nèi)容應(yīng)全面體現(xiàn)擬溝通問題和相應(yīng)依據(jù)，以提高溝通交流工作效率。

視溝通交流目的和需求，申請(qǐng)人可邀請(qǐng)中醫(yī)藥理論、方劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)以及中藥學(xué)、非臨床研究等領(lǐng)域?qū)＜覅⒓訙贤ń涣鲿?huì)議。

溝通交流形式的確定取決于如何更好地解決擬溝通交流問題，如申請(qǐng)人的問題可以通過書面反饋意見的形式解決，則不再召開面對(duì)面/視頻/電話等形式的溝通交流會(huì)議。