醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（以下簡稱醫(yī)院制劑）是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑[1] 。醫(yī)院制劑作為藥品的一種特殊補(bǔ)充形式，成為臨床用藥的有益補(bǔ)充，長期以來，因其便捷、有效等特點(diǎn)在臨床診療服務(wù)中發(fā)揮著重要作用。我國制定的《藥品管理法》 [2] 、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行） [1] 、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》 [3] 、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督 管理辦法》[4] 、《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見的通知》[5]及其配套技術(shù)規(guī)范等形成一系 列法規(guī)體系，有效地規(guī)范了醫(yī)院制劑的注冊、配制管理和使用，使醫(yī)院制劑質(zhì)量得到相應(yīng)的保障。 醫(yī)院制劑一般分為中藥制劑和化學(xué)藥制劑，其中以 中藥制劑居多。根據(jù)廣東省情況分析，化學(xué)藥制劑 呈逐漸萎縮趨勢，而中藥制劑受《中醫(yī)藥法》 [6] 、《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施 備案管理的公告》[7]等政策鼓舞，有快速發(fā)展的趨勢。由于制劑研發(fā)人才短缺、生產(chǎn)設(shè)備和檢測設(shè)備 陳舊落后等原因，醫(yī)院制劑的研發(fā)、注冊申報(bào)存在 諸多不完善的地方。
1注冊申報(bào)基本情況
廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊申報(bào)數(shù)量為60個(gè)，其中有56個(gè)品種為協(xié)定處方，在申報(bào)單位具有至少5年的使用歷史而免報(bào)臨床直接申請配制。經(jīng)技術(shù)審評（包括專家審評），無申報(bào)資料不齊全、使用未獲批準(zhǔn)包裝材料、輔料使用不安全、安全及有效性歷史佐證缺失、配制工藝研究不充分等重大缺陷，符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）[1]有關(guān)規(guī)定的24個(gè)，通過率為40%。申報(bào)品種的治療領(lǐng)域?yàn)楣强啤⑵つw科、內(nèi)科、產(chǎn)科和兒科等；申報(bào)單位主要分布在珠三角地區(qū)，以廣州為主。
2注冊申報(bào)資料存在的問題
本文對未通過技術(shù)審評的36份注冊申報(bào)資料的各項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)協(xié)定處方使用歷史、配制工藝研究、輔料使用、直接接觸制劑的包裝材料和容器使用、申報(bào)資料完整性等項(xiàng)目存在問題。其中，以申報(bào)品種的主治設(shè)定依據(jù)不足或用藥人群擴(kuò)大化和配制工藝研究兩項(xiàng)存在問題很多，各有12份，詳見表1。只存在一個(gè)問題的資料26份，存在兩個(gè)問題的資料8份，存在兩個(gè)以上問題的資料2份。
2.1協(xié)定處方使用歷史存在問題
《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）[1]規(guī)定：根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制，且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報(bào)藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床資料，即免報(bào)臨床直接申請配制。此外，根據(jù)《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見的通知》[5]的細(xì)化規(guī)定：本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史是指能夠提供在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)連續(xù)使用5年以上的文字證明資料（如醫(yī)師處方、科研課題記錄、臨床調(diào)劑記錄等），并提供100例以上相對完整的臨床病歷。提供處方5年使用歷史的證明資料的目的是為所申報(bào)的醫(yī)院制劑提供在臨床上有效性、安全性的佐證。該項(xiàng)不足表現(xiàn)為以下兩種情況：
2.1.1處方組成不固定
根據(jù)廣東省醫(yī)院制劑注冊審評標(biāo)準(zhǔn)要求，協(xié)定處方組成應(yīng)基本固定，君臣等主藥用量固定，佐使藥可根據(jù)患者實(shí)際情況，用量上允許細(xì)微調(diào)整。但是，從申報(bào)資料看，部分品種的君臣藥味種類和用量都存在變化，即該處方治療某一病癥的成熟度不夠，無法支撐申報(bào)品種的有效性和安全性。
2.1.2申報(bào)品種的主治設(shè)定依據(jù)不足或用藥人群擴(kuò)大化
參考《藥品注冊管理辦法》[8]對多個(gè)適應(yīng)癥中藥的每個(gè)適應(yīng)癥臨床病例數(shù)規(guī)定，并結(jié)合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）[1]對醫(yī)院制劑臨床研究受試?yán)龜?shù)的規(guī)定，廣東省在醫(yī)院制劑注冊審評中要求：中藥制劑一個(gè)主治病癥的設(shè)定，原則上應(yīng)至少有60例相關(guān)臨床療效證據(jù)的支持。但是部分申報(bào)品種設(shè)定的主治范圍過大，找不到符合例數(shù)要求的臨床病歷給予支持。例如，某洗劑申報(bào)時(shí)的主治范圍為用于濕疹、癬、疥瘡及蟲咬皮疹，但是該處方的臨床使用背景并無“疥瘡”的主治歷史；又如用于治療兒童感冒退熱的某顆粒劑申報(bào)時(shí)用藥范圍涵蓋1～12歲，但其臨床使用歷史僅覆蓋了6～12歲年齡段的患兒。
2.2配制工藝研究存在問題
中藥制劑配制工藝研究包括提取工藝研究，分離、純化、濃縮、干燥工藝研究，制劑成型性研究和中試研究等內(nèi)容[9]。該項(xiàng)不足存在以下三種情況：
2.2.1提取工藝參數(shù)篩選評價(jià)指標(biāo)不足
××顆粒劑提取工藝，針對溶媒種類、提取時(shí)間、提取溶媒用量及濃度等工藝參數(shù)進(jìn)行篩選研究，雖然也采用單因素或多因素、多水平等方法，但評價(jià)指標(biāo)僅有出膏率，缺少君、臣等藥主要成分保留率等定量指標(biāo)。
2.2.2工藝路線不合理
××茶劑，工藝為“部分藥材粉碎成粗粉備用，其他藥材水提兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮，噴霧干燥成干膏粉，再將干膏粉用適量水溶解，均勻噴灑在備用的藥材粗粉上，……”，上述干燥成干膏粉再溶解工藝步驟多此一舉，不如將其省略，直接將濾液濃縮成固定范圍相對密度的清膏后噴灑在藥材粗粉上。
2.2.3小試處方研究結(jié)果與中試處方不一致
××貼膏劑，小試處方研究時(shí)，粘合劑為聚乙二醇（PEG），在沒有任何研究資料支持下，中試處方將粘合劑更換為聚環(huán)氧乙烷（PEO）。
2.3輔料使用存在問題
輔料選擇的一般原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，盡量少用或不用[10]。該項(xiàng)不足存在以下兩個(gè)方面：
2.3.1輔料種類選擇不合理
2.3.1.1矯味劑與劑型不匹配
某合劑，配制工藝為水煎、濃縮、離心、加矯味劑和抑菌劑、煮沸30分鐘、定容、灌封等，矯味劑選用三氯蔗糖。但是，申報(bào)單位未考慮三氯蔗糖在高溫水溶液條件下會(huì)水解產(chǎn)生4-氮-4-脫氧半乳糖及1,6-二氯-1,6-二脫氧果糖[11]，未對三氯蔗糖經(jīng)高溫煮沸后的水解情況分析及其水解產(chǎn)物的安全性進(jìn)行評價(jià)。
2.3.1.2抑菌劑未考慮適用范圍
某合劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定pH范圍為4.0-6.0，3批樣品實(shí)測pH4.6-4.8。選用抑菌劑為0.3%的苯甲酸鈉，但是中藥制劑常識[9]提示：苯甲酸鈉一般在pH4以下時(shí)防腐作用較好，pH超過5時(shí)，用量不得少于0.5%。本品擬定的pH4.0-6.0范圍，當(dāng)pH超過5時(shí)，在現(xiàn)有抑菌劑濃度下，是否依然發(fā)揮抑菌效果，缺乏足夠的支持?jǐn)?shù)據(jù)。
2.3.2輔料用量不符合規(guī)定
依據(jù)《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）[12]制劑通則顆粒劑項(xiàng)下規(guī)定：除另有規(guī)定外，中藥飲片應(yīng)按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行提取、純化、濃縮成規(guī)定的清膏，采用適宜的方法干燥并制成細(xì)粉，加適量輔料（不超過干膏量的2倍）或飲片細(xì)粉，混勻并制成顆粒，即輔料用量不超過干膏量的2倍。從安全性角度考慮，輔料用量不得超過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CenterforDrugEvaluation，NMPA，CDE）推薦用量。
2.3.2.1顆粒劑輔料用量超干膏量2倍
某顆粒劑，填充劑為蔗糖（同時(shí)為矯味劑）與糊精，二者的用量與浸膏粉比例為“輔料∶浸膏粉=4.2∶1”，不符合《中國藥典》四部制劑通則顆粒劑的規(guī)定“輔料加入量不超過干膏量的2倍”。
2.3.2.2輔料用量超過FDA、CDE推薦用量
某化痰顆粒劑，填充劑為蔗糖（同時(shí)為矯味劑）與倍他環(huán)糊精，申報(bào)品種中試樣品中的倍他環(huán)糊精的日服用量為32.5～41.6g/day。筆者以“倍他環(huán)糊精”分別檢索CDE藥用輔料數(shù)據(jù)庫[13]和FDA非活性成份數(shù)據(jù)庫[14]，檢索結(jié)果顯示倍他環(huán)糊精的口服很大日用量分別為30mg/day和133.3mg/day。申報(bào)品種倍他環(huán)糊精的日服用量均顯著高于以上標(biāo)準(zhǔn)，申報(bào)單位應(yīng)對該申報(bào)品種輔料用量的安全性進(jìn)行合理評價(jià)。
2.4直接接觸制劑的包裝材料和容器存在問題
根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊申報(bào)材料要求，申報(bào)資料項(xiàng)目3證明性文件要求提供“直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書復(fù)印件”，且必須為批準(zhǔn)文號在有效期內(nèi)的注冊批件。但是，根據(jù)《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號）（以下簡稱“第134號公告”）[15]規(guī)定，藥包材由單獨(dú)審評改為在國家局審評藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，即藥包材不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件（包括新注冊批準(zhǔn)文件和再注冊批準(zhǔn)文件），由此造成醫(yī)院制劑注冊審評過程中出現(xiàn)以下問題：
2.4.1藥包材再注冊批準(zhǔn)文件已過有效期
某合劑，直接接觸制劑的包裝材料和容器為口服液體藥用聚酯瓶，申報(bào)單位提供的口服液體藥用聚酯瓶包材注冊證已過期，且經(jīng)查詢CDE原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示也無該藥包材的關(guān)聯(lián)審評信息。
2.4.2使用未獲得批準(zhǔn)文號的藥包材
某貼膏劑，該制劑背襯材料為無直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書的無紡布，該包材的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為非織造布行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
2.5其他問題
2.5.1申報(bào)資料不齊全
根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）規(guī)定，符合免報(bào)臨床直接申請配制條件的品種，如果處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材，仍需報(bào)送毒理學(xué)資料（急性毒性試驗(yàn)資料和長期毒性試驗(yàn)資料）。審評過程中發(fā)現(xiàn)有品種處方中含有藥典標(biāo)注有小毒的苦杏仁，并沒有報(bào)送毒理學(xué)研究資料。
2.5.2證明性文件不符合要求
根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）規(guī)定：未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，還應(yīng)當(dāng)提供委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同。但是調(diào)查發(fā)現(xiàn)，某合劑，申報(bào)單位委托某中醫(yī)院進(jìn)行樣品的試制，并提供了《委托配制協(xié)議書》復(fù)印件，協(xié)議書中無樣品檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等相關(guān)方面的協(xié)議內(nèi)容；據(jù)進(jìn)一步了解，受托方某中醫(yī)院并不具備微生物限度檢測能力，不能對樣品進(jìn)行全檢。
3原因分析
3.1醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員理念陳舊
從醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊資料及與從事醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員的交流中獲知：有相當(dāng)部分的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員對制劑研發(fā)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性認(rèn)識不足，認(rèn)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑能配制出來且檢驗(yàn)合格就行，不屬于研發(fā)新藥，其研究的科學(xué)性、規(guī)范性不需要嚴(yán)格執(zhí)行。這是典型的制劑質(zhì)量是檢驗(yàn)出來（或質(zhì)量源于檢驗(yàn)，quality-by-testing，QbT）的理念，與現(xiàn)在國際流行的制劑質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來（或質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，quality-by-design，QbD）的理念相違背。殊不知制劑研發(fā)在處方、工藝設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)就存在安全性缺陷，生產(chǎn)與檢驗(yàn)階段是無法彌補(bǔ)的。3.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)對醫(yī)院制劑研發(fā)的重視程度不足
由于受各種因素制約，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的售價(jià)一直較低，再加上批量較小、有效期較短，醫(yī)院制劑的綜合生產(chǎn)成本較高、利潤較微薄。因此，制劑部門在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的地位一般較低，較難配備充足的高素質(zhì)研發(fā)人員與獲得足夠發(fā)展資金的支持，而沒有足夠資金的支持與投入，就很難進(jìn)行研發(fā)場地的改造、研發(fā)設(shè)備的更新?lián)Q代、研發(fā)人員的招聘與培訓(xùn)教育提高。
3.3醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊配套的法規(guī)滯后
原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第134號公告以來，藥包材由單獨(dú)審評改為在國家藥品監(jiān)督管理部門審評藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，藥包材不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件（包括新注冊批準(zhǔn)文件和再注冊批準(zhǔn)文件）。但是，對于再注冊證已經(jīng)過期或未獲得注冊證的藥包材要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑中使用的情況該如何處理，國家藥品監(jiān)督管理部門沒有相應(yīng)的配套處理方案，省藥品監(jiān)督管理部門也不知道該如何做，畢竟根據(jù)第134號公告藥包材關(guān)聯(lián)審評的權(quán)限在國家層面，省級層面無權(quán)限進(jìn)行藥包材關(guān)聯(lián)審評。
4對策與建議
4.1引入QbD的制劑研發(fā)理念
美國FDA于2001年在藥品管理中率先引入QbD質(zhì)量管理理念，ICH在Q8中也強(qiáng)調(diào)藥物研發(fā)過程中要貫徹QbD理念。QbT與QbD理念的區(qū)別[16]：在傳統(tǒng)的QbT模式下，制劑的質(zhì)量主要通過終產(chǎn)品的檢驗(yàn)等方式實(shí)現(xiàn)，偏重于下游控制，類似水災(zāi)治理中的“堵”法；而在QbD理念中，則強(qiáng)調(diào)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理，將質(zhì)量控制提前至研發(fā)階段，類似水災(zāi)治理中的“疏”法，較傳統(tǒng)的QbT系統(tǒng)更為主動(dòng)、有效。因此，為在源頭上保證醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的安全性和有效性，杜絕輔料使用等方面存在的設(shè)計(jì)缺陷，建議在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)階段引入QbD質(zhì)量理念。
4.2加大對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的重視程度
現(xiàn)階段，藥品在醫(yī)院銷售取消“零加成”、《中醫(yī)藥法》[6]出臺以及傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)行備案制的大環(huán)境下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑發(fā)展大有可為。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要改變以往“醫(yī)院制劑生產(chǎn)使用就是賠錢的買賣”的觀念，加大對醫(yī)院制劑關(guān)注力度，重視醫(yī)院制劑的開發(fā)。在日常臨床過程中，醫(yī)生應(yīng)注意收集計(jì)劃開發(fā)協(xié)定處方的處方、病歷、使用療效和不良反應(yīng)等信息，并將上述資料定期移交醫(yī)院注冊申報(bào)部門進(jìn)行匯總、分析、歸檔，為注冊申報(bào)打下堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)。基于上述前期準(zhǔn)備工作，戴春光等[17]認(rèn)為注冊申報(bào)部門可適時(shí)啟動(dòng)制劑開發(fā)立項(xiàng)可行性評估工作。對于通過可行性評估的協(xié)定處方，可以通過委托有資質(zhì)、有能力的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)研究開發(fā)或籌建自己的研發(fā)團(tuán)隊(duì)等形式，將協(xié)定處方開發(fā)成醫(yī)院制劑，若醫(yī)院制劑療效和安全性都較好，可以進(jìn)一步開發(fā)成中藥新藥。
4.3醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊配套的法規(guī)要及時(shí)出臺
針對再注冊證已經(jīng)過期或未獲得注冊證的藥包材要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑中使用情況的處理，建議國家藥品監(jiān)督管理部門出臺相關(guān)政策明確處理措施；針對沒有專門的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則來指導(dǎo)研究情況的，建議國家層面出臺符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑特點(diǎn)、操作性強(qiáng)的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究、統(tǒng)一全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的審評審批尺度。
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