我國現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑3萬多個［1］，正是這些資源的存在，制藥企業(yè)研發(fā)中藥新藥有了重要的選題來源，尤其是復(fù)方新藥，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑已成為其主要來源之一。但是近年轉(zhuǎn)化率越來越低，筆者試對醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化存在的問題進(jìn)行分析，供同道參考。
1醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化新藥中存在的主要問題
醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化新藥盡管有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，但是近些年來轉(zhuǎn)化成功品種越來越少也是不爭的事實。北京市對130家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行調(diào)研，從醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化新藥數(shù)量來看，僅有8家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展新藥轉(zhuǎn)化工作，共涉及轉(zhuǎn)化成新藥的品種有9個，占制劑品種總數(shù)的0．38%［2］。目前的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑絕大多數(shù)產(chǎn)生于上世紀(jì)八、九十年代，由于歷史原因，這些制劑或多或少存在著一些問題，隨著中藥新藥注冊技術(shù)要求的逐漸提高，這些問題暴露得越來越明顯。
1．1組方不合理，早期研究不規(guī)范據(jù)張曉東等［3］對2006－2008年我國中藥新藥注冊申請不批準(zhǔn)原因的分析，申請臨床試驗的218個品種中，因組方合理性問題一項未予批準(zhǔn)的占23．39%。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中此問題也同樣突出，有的處方中應(yīng)用毒性藥材、瀕危野生藥材，且未提供充分的必要性研究資料;有的與同類品種相比，組方類同，既非填補(bǔ)治療某一適應(yīng)癥的空白，亦不能明顯降低毒副作用;有的治則治法闡述不清;有的給藥方法不規(guī)范。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑雖然有來源于臨床的優(yōu)勢，但臨床早期研究的不規(guī)范將此優(yōu)勢大大減弱，有文章對此進(jìn)行了分析:①缺乏科學(xué)的評價體系，如未與已上市藥物進(jìn)行對比。②臨床試驗設(shè)計不規(guī)范，如缺乏規(guī)范的隨機(jī)盲法對照試驗，無量化數(shù)據(jù)科學(xué)評價療效。③臨床定位不明確，適應(yīng)癥過于寬泛，缺乏研究依據(jù)。④對制劑的不良反應(yīng)缺少規(guī)范的監(jiān)測［4］。
北京市中醫(yī)管理局為了推動醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥的轉(zhuǎn)化，引導(dǎo)企業(yè)早期介入，2010年起設(shè)立了“十病十藥”科技專項，并組織了3次推介轉(zhuǎn)讓會。楊子江藥業(yè)、北京同仁堂集團(tuán)、河北以嶺藥業(yè)、亞寶藥業(yè)等70余家國內(nèi)中藥骨干企業(yè)踴躍參會，59個推介項目中，簽約轉(zhuǎn)讓項目數(shù)及轉(zhuǎn)讓經(jīng)費(fèi)不十分理想。究其原因，組方不合理，缺少規(guī)范的臨床研究資料是成果轉(zhuǎn)化受阻的主要瓶頸問題。
1．2醫(yī)療機(jī)構(gòu)新藥研發(fā)能力薄弱，保護(hù)意識不強(qiáng)由于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑和新藥的要求有嚴(yán)格的區(qū)別，所以醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)與新藥研發(fā)還有較大的差距，必須認(rèn)識到新藥開發(fā)的艱巨性。如果某些問題環(huán)節(jié)有疏漏，都可能導(dǎo)致報送資料的欠缺，而延誤審批時間;一些關(guān)鍵問題的失誤，甚至?xí)?dǎo)致前功盡棄。然而作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，多數(shù)不具備全過程進(jìn)行新藥研發(fā)的能力:一是大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺乏開展新藥研發(fā)的技術(shù)人員，或研發(fā)人員缺乏研發(fā)新藥的相關(guān)知識;二是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑基本處于非營利狀態(tài)，資金不足嚴(yán)重阻礙了醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化［5］;三是新藥研發(fā)周期長，時任醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)積極性不高。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑多為名醫(yī)驗方，一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)不注意制劑知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，將制劑處方等關(guān)鍵信息在雜志、書刊上公開，導(dǎo)致失去知識產(chǎn)權(quán)。也有部分醫(yī)院不愿意公開處方，而企業(yè)見不到真實處方，無法進(jìn)行查重和檢索，也就無法決定是否投入［5］。
1．3信息溝通不暢，惠益分享存分歧醫(yī)療機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)之間的供需信息交流不暢。一方面，醫(yī)療機(jī)構(gòu)往往守著大批醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、名老中醫(yī)經(jīng)驗方、大型科研項目，而不了解制藥企業(yè)對品種的需求。另一方面，制藥企業(yè)擁有資金卻苦于沒有可開發(fā)新藥的好項目。臨床、科研、制藥企業(yè)之間缺乏有效地溝通與合作，阻礙了醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。
在經(jīng)濟(jì)利益分配方面，醫(yī)療機(jī)構(gòu)愿意一次性轉(zhuǎn)讓，對制藥企業(yè)的利潤回報、分期支付等承諾往往缺乏信心。而制藥企業(yè)更希望風(fēng)險共擔(dān)、專家跟進(jìn)，分期分次付費(fèi)。利益回饋訴求的不一致使醫(yī)療機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)之間難以精誠合作，新藥項目常因分歧加大而中途夭折。
2醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥成功轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵要素
根據(jù)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化新藥中存在主要問題的分析，結(jié)合對轉(zhuǎn)化成功案例的剖析，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向中藥新藥成功轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵要素包括良好的基礎(chǔ)條件、優(yōu)秀的科研隊伍及醫(yī)院的支持。
2．1良好的基礎(chǔ)條件中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院在“臨床經(jīng)驗處方→醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑→新藥研發(fā)”的研發(fā)模式上取得了成功，已獲得新藥證書或臨床批件數(shù)十個，他們的經(jīng)驗之一就是為有志于新藥研發(fā)的臨床專家和科研人員提供一定的條件，配備一定數(shù)量與規(guī)模的研究室、實驗室、動物實驗中心，對大型儀器設(shè)備等硬件設(shè)施和公共輔助體系實行專管共用、資源共享，為新藥研發(fā)及各項科研課題的順利開展提供基礎(chǔ)保障。新藥的研發(fā)需要龐大的資金支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在中藥新藥早期研發(fā)中，申請獲得各級科研課題資助，可為新藥研發(fā)提供經(jīng)費(fèi)保障。
2．2優(yōu)秀的科研隊伍優(yōu)秀的科研隊伍是新藥轉(zhuǎn)化的根本保障。中國302醫(yī)院是軍內(nèi)新藥轉(zhuǎn)化較好的單位，已獲得復(fù)方鱉甲軟肝片、赤丹退黃顆粒、六味五靈片3項新藥生產(chǎn)批件以及新復(fù)方鱉甲軟肝片、肝能滴丸、正肝清黃片等9項新藥臨床批件。該醫(yī)院之所以新藥轉(zhuǎn)化成功，是由于醫(yī)院成立有全軍中藥研究所，擁有一支藥物研發(fā)的科研隊伍，科研支持臨床，臨床引導(dǎo)科研，醫(yī)院已走出一條“優(yōu)勢病種→特色診療→有效方藥→醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑→新藥研發(fā)→醫(yī)院發(fā)展”的良性循環(huán)道路。
2．3醫(yī)院的支持實踐證明，“院有?？啤⒖浦螌２?、病有專藥，藥具特色”是中醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展的重要途徑，其中任何一個環(huán)節(jié)的缺失或短板，都會影響醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)展的速度和可持續(xù)性［6］，要把新藥的研發(fā)作為科研工作的重要組成部分，為新藥研發(fā)營造良好氛圍。醫(yī)院需培育臨床醫(yī)師注重效驗方積累的意識，開展新藥研發(fā)的培訓(xùn)，不斷提升藥物臨床研究的能力，形成既懂臨床治療又懂臨床研究的“雙棲臨床專家”儲備。在醫(yī)院內(nèi)部建立多部門聯(lián)動機(jī)制，醫(yī)院科研處、制劑室與臨床科室之間緊密互動，為新藥研發(fā)的順利進(jìn)行提供有力保障。
3有關(guān)建議
3．1明確新藥研發(fā)方向，優(yōu)化制劑處方醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑與新藥之間有很大的差距，對轉(zhuǎn)化研究必須堅持科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性和效益性的原則開展前期調(diào)研，慎重立項。立項應(yīng)重點(diǎn)考察以下內(nèi)容:①是否具有臨床特色。②是否療效確切、適應(yīng)癥范圍明確。③是否毒副作用較小。④是否具有市場前景［7］。
在新藥研發(fā)的過程中會發(fā)現(xiàn)各種意料之外的問題，需要及時調(diào)整研發(fā)方案，甚至需要對處方進(jìn)行優(yōu)化。田元祥等［8］探討了中藥新藥處方優(yōu)化模式，提出處方優(yōu)化的原則、程序與重點(diǎn)。處方優(yōu)化是一個過程，此過程使處方更接近于療效佳、毒副作用小、制劑簡便、成本低、服用和攜帶方便等目標(biāo)。一般要經(jīng)過總結(jié)以往研究工作、整理文獻(xiàn)資料、達(dá)成申辦者內(nèi)部共識、行業(yè)知名專家認(rèn)可、多學(xué)科專家綜合咨詢5道程序。優(yōu)化重點(diǎn)主要應(yīng)包括新藥處方及來源、適應(yīng)癥及臨床研究基礎(chǔ)、主要藥效物質(zhì)與生物活性、藥量配比、制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與有效性、安全性評價標(biāo)準(zhǔn)、驗證方案設(shè)計等。特別需要關(guān)注的是，新藥研發(fā)并不是單向的，而是需要在各環(huán)節(jié)之間不斷發(fā)現(xiàn)問題，不斷調(diào)整偏差，解決問題，直至找到安全有效的平衡點(diǎn)的多次循環(huán)往復(fù)。
3．2建立規(guī)范的臨床評價體系目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的一個普遍問題是:良好的療效難以用規(guī)范的臨床評價體系證實，缺少支持試驗依據(jù)。制劑向新藥的轉(zhuǎn)化研究，首先要關(guān)注臨床客觀評價:①規(guī)范設(shè)計臨床試驗，運(yùn)用隨機(jī)盲法對照，盡量收集量化數(shù)據(jù)。②明確臨床定位，如腫瘤適應(yīng)癥藥物需要明確是直接抗腫瘤還是輔助用藥。③規(guī)范監(jiān)測制劑不良反應(yīng)。④建立科學(xué)的評價體系，與已上市藥物或治療方法進(jìn)行對比，客觀評價新藥研發(fā)市場前景。
3．3重視科研的成果轉(zhuǎn)化，搭建良好的新藥研發(fā)平臺科技成果轉(zhuǎn)化是科技興院、培育經(jīng)濟(jì)新增長點(diǎn)的關(guān)鍵。故要求科研人員在進(jìn)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的科研立題時就要有市場化和產(chǎn)業(yè)化的概念，成果完成后應(yīng)迅速向產(chǎn)業(yè)化、市場化和臨床應(yīng)用的方向發(fā)展［9］。如果科研課題設(shè)計初期能夠強(qiáng)化新藥轉(zhuǎn)化意識，規(guī)范試驗操作流程，增加理論與實際的結(jié)合點(diǎn)，則是一舉多得，事半功倍。
醫(yī)療機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)相關(guān)法規(guī)與技術(shù)的培訓(xùn)，在內(nèi)部實力挖潛的同時，不妨考慮向外援借力，搭建適當(dāng)?shù)难邪l(fā)平臺，充分發(fā)揮制藥企業(yè)、院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研單位等各自在新藥研發(fā)中的優(yōu)勢，共同開發(fā)，不失為多贏之舉?？赏ㄟ^政府部門引導(dǎo)與協(xié)調(diào)，建立一個以新藥研發(fā)項目為紐帶，以臨床療效為導(dǎo)向，以投資回報為目的的新藥創(chuàng)新合作平臺，有效促進(jìn)研發(fā)各階段的銜接與協(xié)調(diào)，提高研發(fā)質(zhì)量與成功率，加快成果的產(chǎn)業(yè)化［10］。
4結(jié)語
醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑是中藥新藥研發(fā)的搖籃毋庸置疑，從中已成功研發(fā)出當(dāng)今市場的一些大品種。但是中藥制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化是一項復(fù)雜的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南盗泄こ蹋∪缙浞值乜偨Y(jié)成績，分析存在問題，將有助于提高中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥轉(zhuǎn)化的信心與自覺性，同時有助于正視轉(zhuǎn)化中存在的問題，切實加以解決。調(diào)整完善思路，資源共享，優(yōu)勢互補(bǔ)，多學(xué)科技術(shù)人員緊密配合，調(diào)動各方面的積極性，在利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的優(yōu)勢向中藥新藥轉(zhuǎn)化中，充分體現(xiàn)出“眾籌、眾創(chuàng)、萬眾創(chuàng)新”的精神。
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