［摘要］ 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為踐行中醫(yī)藥理論、落實(shí)臨床使用經(jīng)驗(yàn)、實(shí)現(xiàn)中藥新藥轉(zhuǎn)化中不可或缺的關(guān) 鍵環(huán)節(jié)。 以中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑為基礎(chǔ)和源泉，進(jìn)一步積累人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)而研發(fā)中藥創(chuàng)新藥，在中藥創(chuàng)新藥研發(fā) 中具有重要意義。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑自身具有轉(zhuǎn)化為新藥的土壤，便于開展人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集，且部分特色醫(yī)療 機(jī)構(gòu)制劑品種產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值，使得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在中藥創(chuàng)新藥研發(fā)中具有明顯優(yōu)勢(shì)。但是目 前臨床成果轉(zhuǎn)化的觀念和政策相對(duì)滯后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集的研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，以及醫(yī)療機(jī) 構(gòu)制劑自身發(fā)展受限，制約了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。本文通過(guò)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的優(yōu)勢(shì)及局限性 分析，認(rèn)為應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)，完善轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制; 鼓勵(lì)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究基礎(chǔ)， 開展二次開發(fā)和再評(píng)價(jià); 維護(hù)好醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生存和發(fā)展空間，形成醫(yī)院制劑發(fā)展的良性循環(huán); 修訂和完 善人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集的配套法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求; 搭建中藥臨床人用經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化平臺(tái)，加強(qiáng)人用經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)的 積累和收集。通過(guò)解決醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)和應(yīng)用問(wèn)題，推動(dòng)基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥創(chuàng)新藥研發(fā)，使臨床經(jīng)驗(yàn) 方-醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑-中藥新藥的研發(fā)路線更加通暢和高效。
2019 年習(xí)近平總書記對(duì)中醫(yī)藥工作作出重要 指示: “中醫(yī)藥學(xué)包含著中華民族幾千年的健康養(yǎng) 生理念及其實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，是中華文明的一個(gè)瑰寶，凝聚 著中國(guó)人民和中華民族的博大智慧”，一語(yǔ)點(diǎn)出中 醫(yī)藥學(xué)的核心優(yōu)勢(shì)之一即為“實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)”。 中藥人 用經(jīng)驗(yàn)是指在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床 需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診 療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)。2019 年 10 月中共中央、國(guó)務(wù) 院發(fā)布 的《關(guān) 于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意 見》［1］提出: “加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨 床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系，優(yōu)化基于 古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人 用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥審評(píng)技術(shù)要求，加快中藥新藥審 批。”明確指出人用經(jīng)驗(yàn)是中藥新藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù) 體系的關(guān)鍵組成以及新藥審評(píng)的技術(shù)要求，其中古 代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑共同組成了人用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥的范疇。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑雖與古代 經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方并列表述，但是可作為古代經(jīng) 典名方、名老中醫(yī)方的有效載體，能夠?qū)⒅嗅t(yī)藥理 論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床使用有效的結(jié)合，是中藥創(chuàng)新藥 審評(píng)證據(jù)體系內(nèi)最重要的組成?？梢赃@樣說(shuō)，解決 好了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)和應(yīng)用問(wèn)題，就解決好了基 于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥創(chuàng)新藥研發(fā)中的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。1 近年來(lái)基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥研發(fā)現(xiàn)狀
1．1 基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥研發(fā)是中藥新藥研發(fā)的 主流方向 根據(jù)藥智網(wǎng)( https : / /www．yaozh．com / ) 數(shù)據(jù)，按照 2007 版《藥品注冊(cè)管理辦法》中藥、天然 藥物注冊(cè)分類，2016—2020 年，共有 97 個(gè)中藥品種 獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，其中 1 類 3 個(gè)，5 類 3 個(gè)，6 類 84 個(gè)，7 類、8 類各 1 個(gè)。2016 年至 2020 年 5 月，共有 9 個(gè)中藥新藥獲準(zhǔn)上市，其中 6 類新藥 8 個(gè)，5 類新 藥 1 個(gè)。
1．2 國(guó)家藥品監(jiān)管部門愈發(fā)重視人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)于中 藥審評(píng)的支持 《藥品注冊(cè)管理辦法》［2］ 第十三條 中提到建立藥品加快上市注冊(cè)制度，支持以臨床價(jià) 值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新。 目前的新藥注冊(cè)評(píng)價(jià)中，如 藥學(xué)研究中關(guān)于工藝合理性問(wèn)題、工藝規(guī)模是否能 反映工藝穩(wěn)定性、制劑制備工藝是否充分、劑型選擇 是否合理等問(wèn)題已不再是臨床試驗(yàn)前的評(píng)價(jià)重 點(diǎn)［3］。
2020 年 1 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真 實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則( 試 行) 》，提出對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制 劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生 產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實(shí)世界 研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路 徑。2020 年 4 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《中藥 注冊(cè)管理專門規(guī)定( 征求意見稿) 》［4］，設(shè)立專章對(duì) 中藥人用經(jīng)驗(yàn)的證據(jù)要求作出了明確規(guī)定和豁免情 況，引入真實(shí)世界研究作為中藥人用經(jīng)驗(yàn)的來(lái)源，允許注冊(cè)申請(qǐng)人申請(qǐng)其作為支持中藥上市的證據(jù)，通 過(guò)構(gòu)建中醫(yī)藥理論-中藥人用經(jīng)驗(yàn)-臨床試驗(yàn)三結(jié)合 的審評(píng)證據(jù)，凸顯出中藥新藥的研發(fā)規(guī)律——— 從臨 床經(jīng)驗(yàn)方到醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，再由醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑到中藥新藥。
此外，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于對(duì) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理 的公告》(2018 年第 19 號(hào)) 提出處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu) 具有 5 年以上( 含 5 年) 使用歷史的傳統(tǒng)工藝中藥 制劑，可免報(bào)資料項(xiàng)目主要藥效學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒 性試驗(yàn)和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料; 《證 候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2018 年第 109 號(hào)) 要求證候類中藥新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)應(yīng)有充 分的人用經(jīng)驗(yàn)證明性文獻(xiàn)材料，如典型醫(yī)案和系列 醫(yī)案、相關(guān)臨床研究總結(jié)報(bào)告等。
1．3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的溫床獲 得廣泛關(guān)注和認(rèn)可 近年來(lái)，基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開 發(fā)為新藥的研發(fā)思路日益受到廣大藥品研發(fā)單位的 重視。新型冠狀病毒肺炎疫情期間，我國(guó)首個(gè)獲批 進(jìn)入臨床試驗(yàn)治療新冠肺炎的中藥新藥化濕敗毒顆 粒就是遵循臨床經(jīng)驗(yàn)-醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑-新藥的模式取 得了成功。第一階段在國(guó)家臨床診療方案的基礎(chǔ) 上，優(yōu)化處方并開展臨床療效觀察，實(shí)現(xiàn)由經(jīng)驗(yàn)向數(shù) 據(jù)證據(jù)轉(zhuǎn)化，為制劑和新藥申報(bào)提供充足的人用經(jīng) 驗(yàn)證據(jù) ; 第二階段啟動(dòng)藥學(xué)研究，完成醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑 研發(fā)并獲準(zhǔn)備案 ; 第三階段按照新藥研發(fā)的要求，完成制劑工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中試生產(chǎn)等藥學(xué)研究，通過(guò) 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局特殊審批程序，獲得新藥臨床 試驗(yàn)批件。
2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在人用經(jīng)驗(yàn)中藥創(chuàng)新藥研發(fā)中的 優(yōu)勢(shì)
2．1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑自身具有轉(zhuǎn)化為新藥的土壤
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑便于臨床經(jīng)驗(yàn)傳承、有助于形成?？?/span> 特色并提升患者就診數(shù)量，例如中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣 安門醫(yī)院的西黃解毒膠囊、首都兒科研究所的膚樂(lè) 霜、宣武醫(yī)院的抗瘤丸等，既是臨床診療的特色用 藥，又是學(xué)術(shù)思想傳承的有機(jī)載體。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑 可自主定價(jià)且無(wú)中間環(huán)節(jié)，在目前醫(yī)院藥品零差率 銷售的背景下，可以提高醫(yī)院收入，同時(shí)帶動(dòng)了科研 課題申報(bào)及新藥研發(fā)，提高醫(yī)院科研能力，可見其自 身攜帶著二次轉(zhuǎn)化的屬性。例如北京市政府主要領(lǐng) 導(dǎo)、政府多部門聯(lián)合推出了中醫(yī)藥“十病十藥”研發(fā) 專項(xiàng)，旨在創(chuàng)新研發(fā)路徑，培育醫(yī)藥健康領(lǐng)域原始創(chuàng) 新，重點(diǎn)支持醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑以及成藥性的研發(fā)，建立 了政府主導(dǎo)、產(chǎn)學(xué)研用一體的中藥研發(fā)機(jī)制，推出了 “金花清感顆粒”等中藥創(chuàng)新藥，經(jīng)中國(guó)知網(wǎng)查詢標(biāo) 注該項(xiàng)目的論文已經(jīng)達(dá)到 399 篇。
2．2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑便于開展人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑按藥品管理，產(chǎn)品上市采取注冊(cè)審批 和備案制度，具備藥品的安全有效和質(zhì)量可控的基 本屬性，處方、工藝和質(zhì)量相對(duì)固定，有一定成藥性 研究基礎(chǔ)。早在2005 年頒布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè) 管理辦法(試行) 》就提出了 5 年使用歷史減免相關(guān) 研究的思路，尤其是 2017 年對(duì)傳統(tǒng)工藝配制的中藥 制劑實(shí)施備案制管理后，具有 5 年臨床使用歷史的 可減免藥理毒理及臨床研究，進(jìn)一步降低了研究成 本，縮短了產(chǎn)品上市的周期。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為醫(yī) 院醫(yī)療輔助和特色產(chǎn)品，其品牌效應(yīng)和方便使用都 增加了患者依從性，有助于更有效地收集臨床人用經(jīng)驗(yàn)。
2．3 部分特色醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì) 和社會(huì)價(jià)值，更加具備轉(zhuǎn)化新藥的基礎(chǔ) 部分特色 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑長(zhǎng)期在臨床上使用，以其良好的患者 口碑而成為明星制劑，例如中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī) 院的復(fù)方酸棗仁膏、首都兒科研究所的膚樂(lè)霜等品 種長(zhǎng)期供不應(yīng)求。部分省市出臺(tái)了對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑 醫(yī)保、調(diào)劑等使用方面的支持政策，如甘肅省先后推 出 3 批共 253 種中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑進(jìn)入《甘肅省調(diào) 劑使用院內(nèi)中藥制劑推薦目錄》［5］，青海省將醫(yī)院內(nèi)制劑調(diào)劑使用周期延長(zhǎng)至 3 年［6］，黑龍江、吉林等 省近期出臺(tái)政策將醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑納入基本醫(yī)療保險(xiǎn) 支付范圍［7］ 。這些政策一方面擴(kuò)大了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制 劑的使用范圍、方便人民群眾就醫(yī)，另一方面也促進(jìn) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的自身發(fā)展，使之有條件全面地評(píng)估 自身的安全性和有效性，優(yōu)選品種轉(zhuǎn)化新藥?；?/span> 前期產(chǎn)生的品牌效應(yīng)和應(yīng)用基礎(chǔ)，明星制劑品種轉(zhuǎn) 化為新藥后，市場(chǎng)推廣優(yōu)勢(shì)明顯，更易得到藥企和資本方的青睞。
3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在中藥創(chuàng)新藥研發(fā)中的問(wèn)題
雖然業(yè)界大部分人已經(jīng)認(rèn)識(shí)到醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是 新藥開發(fā)的重要來(lái)源，但仍出現(xiàn)一邊醫(yī)院守著大量 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑資源，一邊藥企沒有可開發(fā)的好項(xiàng)目 的情況。造成目前現(xiàn)狀的問(wèn)題是多方面的，這些問(wèn) 題制約了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑發(fā)揮充分滿足 臨床 需求、 豐富臨床用藥選擇、臨床經(jīng)驗(yàn)先行先試等一系列優(yōu)勢(shì)。
3．1 臨床成果轉(zhuǎn)化的觀念和政策制約了成果轉(zhuǎn)化
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為臨床科研成果之一，其產(chǎn)權(quán)主體 相對(duì)明確，應(yīng)為批準(zhǔn)文號(hào)所屬醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但實(shí)際操作 中卻出現(xiàn)了不能轉(zhuǎn)、不想轉(zhuǎn)、不會(huì)轉(zhuǎn)的情況。首先， 現(xiàn)存的大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑形成于 20 世紀(jì)八九十 年代，缺乏明晰的專利所有人，醫(yī)院在轉(zhuǎn)化時(shí)需要協(xié) 調(diào)各方利益關(guān)系。其次，成果轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)勵(lì)政策不清晰， 醫(yī)生對(duì)于在職期間產(chǎn)生的職務(wù)成果的產(chǎn)權(quán)、利益分 配等心存顧慮。再次，醫(yī)院的主要業(yè)務(wù)仍是開展醫(yī) 療活動(dòng)。臨床成果轉(zhuǎn)化形成的收益投入大、周期長(zhǎng)， 醫(yī)院積極性不高，大部分醫(yī)務(wù)人員僅僅完成日常工 作就需要耗費(fèi)大量精力，更無(wú)心關(guān)注臨床成果轉(zhuǎn)化。 成果轉(zhuǎn)化過(guò)程中的信息交流不暢也制約了轉(zhuǎn)化。醫(yī) 院普遍缺乏轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)希望一次性高額轉(zhuǎn)讓，對(duì) 藥企的利潤(rùn)回報(bào)、分期支付等承諾缺乏信心 ; 而藥企 更希望風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、專家跟進(jìn)，分期分次付費(fèi)。開發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)承擔(dān)的分歧使得醫(yī)療機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)之間難以精 誠(chéng)合作，項(xiàng)目常中途夭折［8］。
3．2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集的研究基礎(chǔ) 相對(duì)薄弱 2005 年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)管理辦法 (試行) 》實(shí)施前制劑審批較為簡(jiǎn)單，處方較隨意、藥 味較多且部分品種還包含一些資源瀕臨枯竭的藥材 或新發(fā)現(xiàn)的毒性藥材，未要求開展長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，臨 床評(píng)價(jià)未要求參照 GCP 標(biāo)準(zhǔn)，成藥性研究基礎(chǔ)相對(duì) 薄弱，并不適合直接開發(fā)新藥。 雖然各省級(jí)藥品監(jiān) 管部門先后組織醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)整頓提高，但主要針對(duì)的仍是工藝、質(zhì)量等方面，以確保安全、質(zhì)量 穩(wěn)定、可控，對(duì)于制劑的臨床療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān) 測(cè)仍有待提高，接受過(guò)系統(tǒng)科學(xué)評(píng)價(jià)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制 劑仍占少數(shù)。 申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)時(shí)僅要求 60 例臨床觀察，上市后再評(píng)價(jià)和人用經(jīng)驗(yàn)收集需要大 量持續(xù)投入，由于臨床任務(wù)重、經(jīng) 費(fèi)有 限、或沒有 相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)，不少制劑在獲批以后雖然在 臨床 上大量使用，但缺乏較為系統(tǒng)科學(xué)的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集。
3．3 各省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑審評(píng)審批、監(jiān)管管理情況不 一，《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法( 試行) 》等相關(guān)規(guī) 定有待修訂 現(xiàn)階段，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊(cè)申請(qǐng)仍 然是依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于 2005 年頒布的《醫(yī) 療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法( 試行) 》。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑 的審批屬省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門事權(quán)，各地區(qū)之間 的審批尺度也不盡相同，如對(duì)制劑研究的一般技術(shù) 要求、5 年使用歷史減免的認(rèn)定條件、委托加工管理 等均存在較大差異，這也導(dǎo)致其在進(jìn)行新藥轉(zhuǎn)化時(shí) 對(duì)其歷史情況需要重新評(píng)價(jià)。隨著藥品審評(píng)審批制 度改革的推進(jìn)，強(qiáng)調(diào)以臨床為導(dǎo)向，要求建立中藥特 色的審評(píng)體系，但現(xiàn)行版醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑相關(guān)管理法 規(guī)仍沿用原監(jiān)管思路，與其新藥轉(zhuǎn)化關(guān)鍵環(huán)節(jié)的定 位不符，需要在人用經(jīng)驗(yàn)歷史證據(jù)收集等諸多關(guān)鍵 方面匹配對(duì)應(yīng)。
3．4 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑自身發(fā)展受限導(dǎo)致新藥轉(zhuǎn)化率 低 研發(fā)中藥新藥，特別是開展大規(guī)模的人用經(jīng)驗(yàn) 臨床觀察和病例收集，需要大量經(jīng)費(fèi)和研究團(tuán)隊(duì)，基 于人用歷史治療新冠肺炎病毒中藥的研究也是在投 入大量人力和物力的特殊背景下開展的。醫(yī)療機(jī)構(gòu) 制劑僅在本院使用，且和中成藥、中藥飲片、配方顆 粒形成一定競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，大部分制劑產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益 有限。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室運(yùn)行成本、委托生產(chǎn)成本較 高，且存在成本與價(jià)格倒掛現(xiàn)象，影響了醫(yī)院的臨床 使用積極性［9］ 。在臨床使用環(huán)節(jié)，部分品種無(wú)法進(jìn) 入醫(yī)保，特別是新批準(zhǔn)的品種，嚴(yán)重影響了臨床使用 的范圍和積極性 ; 部分品種進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄 但價(jià)格過(guò)低，導(dǎo)致與成本倒掛，調(diào)出目錄并漲價(jià)后使 用量下降。例如中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院銷售量 排名前 10 位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，零售單價(jià)都低于實(shí)際 成本，如玉紅膏售價(jià)為 7．3 元·盒－1 ，但在 2012— 2014 年生產(chǎn)成本已達(dá) 11．61 元［9］ 。綜合以上因素， 現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生存空間不斷減少，難以形成 良性循環(huán)，許多制劑品種被醫(yī)院放棄，丟失了很多寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。
4 對(duì)策和建議
4．1 加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)和成果 轉(zhuǎn)化，完善轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的可 持續(xù)發(fā)展需要將專利管理與專利轉(zhuǎn)化成果納入醫(yī)療 機(jī)構(gòu)的“一把手”績(jī)效考核體系之中，同時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu) 尤其決策層應(yīng)提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略布 局和專利管理意識(shí)，并借助行業(yè)推動(dòng)機(jī)制進(jìn)一步形 成以研發(fā)激勵(lì)、人才培養(yǎng)、專利前保密、專利鼓勵(lì)申 請(qǐng)、專利權(quán)屬激勵(lì)、專利后管理等為體系的專利管理 機(jī)制，探索一條適合醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的持續(xù)性發(fā) 展路徑［10］ : 一是明確臨床經(jīng)驗(yàn)方和制劑產(chǎn)權(quán)歸屬并 加強(qiáng)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，結(jié)合中醫(yī)藥產(chǎn)品其自身特點(diǎn) 和發(fā)展規(guī)律，構(gòu)建專利申請(qǐng)和商業(yè)秘密雙重保護(hù)機(jī) 制，為進(jìn)一步轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。二是建立科研成果管 理辦法，結(jié)合臨床實(shí)際制定相關(guān)規(guī)定，保障臨床醫(yī)生 實(shí)施科技成果轉(zhuǎn)化的利益。2020 年 1 月實(shí)施的《北 京市促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化條例》［11］ 首次以立法形式， 明確規(guī)定有關(guān)研發(fā)機(jī)構(gòu)和高等院校的科技成果轉(zhuǎn)化 規(guī)定也適用醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，醫(yī)生們可以充分享受科 技成果轉(zhuǎn)化的相關(guān)政策，規(guī)定將職務(wù)科技成果轉(zhuǎn)讓、 許可給他人實(shí)施的，從該項(xiàng)科技成果轉(zhuǎn)讓凈收入或 者許可凈收入中提取不低于 70% 的比例。三是出 臺(tái)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)考核要求，在等級(jí)中醫(yī)院、重點(diǎn)中醫(yī) 院、重點(diǎn)?？茖２〗ㄔO(shè)項(xiàng)目的評(píng)審考核指標(biāo)中增加 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的數(shù)量和成果轉(zhuǎn)化情況。
4．2 鼓勵(lì)開展制劑二次開發(fā)和再評(píng)價(jià)，加強(qiáng)臨床人 用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的收集 醫(yī)院制劑的二次開發(fā)首先應(yīng)關(guān) 注對(duì)制劑本身的研發(fā)升級(jí)，如針對(duì)臨床的使用情況， 包括技術(shù)發(fā)展、患者反饋，及時(shí)優(yōu)化處方工藝，提高 質(zhì)量控制水平，使得舊的制劑可以適應(yīng)目前臨床用 藥的需要，新的品種可以更符合現(xiàn)代臨床藥物理念， 獲得患者及臨床的一致認(rèn)可［12］ 。 醫(yī)療機(jī)構(gòu)可篩選 產(chǎn)權(quán)清晰、療效明確等具有轉(zhuǎn)化潛力的品種開展成 藥性研究和再評(píng)價(jià)，探索開展真實(shí)世界研究，為新藥 的注冊(cè)上市提供支持證據(jù)。2020 年出臺(tái)的《真實(shí)世 界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則( 試行) 》 (2020 年第 1 號(hào)) ［13］，提出對(duì)于名老中醫(yī)方、中藥醫(yī) 療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處 方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將 真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研 發(fā)的新路徑。例如上海浦東新區(qū)依托上海曙光醫(yī) 院，設(shè)立浦東新區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑區(qū)內(nèi)多點(diǎn)規(guī)范
化臨床驗(yàn)證評(píng)價(jià)中心，以課題協(xié)作形式組織區(qū)內(nèi)各 級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥物多中心臨床療效確證和安全性 評(píng)估以及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，完成膜韌膏、宜肺合劑等 10 ～30 種制劑在全區(qū)多點(diǎn)規(guī)范化臨床驗(yàn)證［14］ 。 同 時(shí)，可針對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集，結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑使 用情況，建立信息化數(shù)據(jù)庫(kù)，開發(fā)病例收集系統(tǒng)，輔 助開展真實(shí)世界研究。
4．3 修訂和完善人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集的配套法規(guī)和 相關(guān)技術(shù)要求 一是按照新版《藥品注冊(cè)管理辦 法》及其配套文件的相關(guān)規(guī)定，對(duì)現(xiàn)行《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制 劑注冊(cè)管理辦法( 試行) 》進(jìn)行修訂，優(yōu)化注冊(cè)和備 案管理程序，補(bǔ)充完善人用經(jīng)驗(yàn)相關(guān)要求，明確省級(jí) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)與監(jiān)督管理職責(zé)。二是國(guó)家藥品 監(jiān)督管理部門對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)中的關(guān)鍵問(wèn)題出 臺(tái)指導(dǎo)意見，如臨床經(jīng)驗(yàn)方或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用 經(jīng)驗(yàn)的規(guī)范收集與整理、上市后再評(píng)價(jià)機(jī)制等。三 是各省級(jí)藥品監(jiān)管部門進(jìn)一步制定和更新醫(yī)療機(jī)構(gòu) 制劑審評(píng)相關(guān)技術(shù)要求，例如制定中藥制劑臨床觀 察、病例收集和再評(píng)價(jià)的技術(shù)要求 ; 參考國(guó)家對(duì)證候 類新藥的審批要求，制定證候類醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑審批 要求 ; 制定醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床多中心研究、真實(shí)世界 研究和病例收集等技術(shù)要求等。
4．5 維護(hù)好醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生存和發(fā)展空間，形成 良性循環(huán) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的關(guān) 鍵環(huán)節(jié)，創(chuàng)造好生存和發(fā)展空間，重點(diǎn)在于解決醫(yī)療 機(jī)構(gòu)制劑的使用問(wèn)題。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開發(fā)具有研究 費(fèi)用低、周期短的特點(diǎn)，名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，形成了較好的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和知名專家 為核心的品牌效應(yīng)，不僅使患者、醫(yī)院、醫(yī)生各方均 獲益，產(chǎn)生重要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，同時(shí)將提升藥品 生產(chǎn)企業(yè)等轉(zhuǎn)化落地主體的信心，從而形成處方、制 劑、新藥的良性循環(huán)。對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，鼓勵(lì)臨床 使用、擴(kuò)大使用范圍，解決醫(yī)保報(bào)銷，統(tǒng)籌委托配制， 完善定價(jià)體系等一系列問(wèn)題如能解決，能夠有效增 加產(chǎn)品臨床應(yīng)用例數(shù)、提升利潤(rùn)空間，都將有助于積 累和篩選有臨床價(jià)值的品種，從而形成醫(yī)療機(jī)構(gòu)制 劑“明星品種”。
4．6 搭建中藥臨床人用經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化平臺(tái)，促進(jìn)具有人 用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥的研發(fā) 具有人用經(jīng)驗(yàn)中藥新藥的 研發(fā)需要臨床、科研、生產(chǎn)、市場(chǎng)各方面協(xié)作才能發(fā) 展，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品研發(fā) 的不同階段有各自的優(yōu)勢(shì)，可以借鑒“官產(chǎn)學(xué)研”的 合作模式［15］ 。可通過(guò)政府部門引導(dǎo)與協(xié)調(diào)，建立起以科研機(jī)構(gòu)為核心，以新藥研發(fā)項(xiàng)目為紐帶，以臨床 療效為導(dǎo)向，以投資回報(bào)為目的的新藥創(chuàng)新合作平 臺(tái)，有效地促進(jìn)各階段的銜接與協(xié)調(diào)，提高研發(fā)質(zhì)量 與成功率，加快成果的產(chǎn)業(yè)化［16］ 。結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制 劑等人用經(jīng)驗(yàn)中藥創(chuàng)新研發(fā)和轉(zhuǎn)化特點(diǎn)和難點(diǎn)，利 用成藥性研究、真實(shí)世界研究等手段，充分發(fā)揮臨床 溢出效應(yīng)和協(xié)同創(chuàng)新作用，建立醫(yī)院、企業(yè)、科研、政 府各方面的聯(lián)合體，從品種立項(xiàng)、臨床病例收集、資 金扶持、政策指導(dǎo)、市場(chǎng)推廣、品種轉(zhuǎn)化等各個(gè)階段 給予支持和指導(dǎo)，加快創(chuàng)新成果和重大項(xiàng)目轉(zhuǎn)化 落地。
基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥的研發(fā)是中醫(yī)藥的優(yōu) 勢(shì)，也是發(fā)展的趨勢(shì)。正如習(xí)近平總書記在給中國(guó) 中醫(yī)科學(xué)院成立 60 周年的賀信中提到的: “切實(shí)把 中醫(yī)藥這一祖先留給我們的寶貴財(cái)富繼承好、發(fā)展 好、利用好”。重視人用經(jīng)驗(yàn)就是“繼承好”，收集臨 床證據(jù)就是“發(fā)展好”，開發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、新藥就 是“利用好”。 隨著未來(lái)新版《藥品注冊(cè)管理辦法》 等法規(guī)和針對(duì)中藥人用經(jīng)驗(yàn)整理和總結(jié)的技術(shù)要求 進(jìn)一步明晰，中醫(yī)臨床實(shí)踐總結(jié)將在中藥新藥注冊(cè) 審評(píng)中作用日益顯現(xiàn)。可以預(yù)見，具有相對(duì)固定物 質(zhì)基礎(chǔ)、擁有豐富臨床實(shí)踐應(yīng)用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，在 開發(fā)成為中藥新藥時(shí)，可有效降低研發(fā)成本、控制研 發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、縮短研發(fā)周期，成為中藥新藥研發(fā)的高效率通道。
