摘 要： 通過(guò)系統(tǒng)梳理相關(guān)政策法規(guī)、指導(dǎo)原則和研究文獻(xiàn)，結(jié)合筆者的中藥研發(fā)實(shí)踐，在中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)“三結(jié)合 ”中藥注冊(cè)審批證據(jù)體系模式下，重點(diǎn)思考了人用經(jīng)驗(yàn)及其證據(jù)形成、人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)支持兒童中藥新藥注冊(cè) 和說(shuō)明書(shū)變更幾方面問(wèn)題，提出了一些個(gè)人認(rèn)識(shí)，供兒童中藥研發(fā)相關(guān)各方參考， 以期充分利用人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，節(jié)約臨床試驗(yàn)資源，加速兒童中藥品種的研發(fā)進(jìn)程。
2015 年以來(lái)，中國(guó)每年獲準(zhǔn)注冊(cè)上市的中藥新藥數(shù)量呈個(gè)位數(shù)上升［1］，但是中藥研發(fā)和生產(chǎn)的動(dòng)力嚴(yán)重不足，兒童中成藥的品種少、劑型少、規(guī)格少和標(biāo)識(shí)少的“四少”狀況，仍沒(méi)有得到根本扭轉(zhuǎn)。隨著《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng) 審批制度的意見(jiàn)》［2］、《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革 鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》［3］和《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》［4］等文件的相繼出臺(tái)，及 其“加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相 結(jié)合的中藥注冊(cè)審批證據(jù)體系”［4］的提出，為促進(jìn)中 藥審評(píng)審批改革和加快中藥新藥上市提供了政策 支持，人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)在中藥注冊(cè)審批中的應(yīng)用，也 日益受到中藥研發(fā)相關(guān)各方的高度重視 。 中藥大多來(lái)源于臨床實(shí)踐，一般具有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，能夠在一定程度上為新藥研發(fā)提供證據(jù)支持［5］，而兒童作為特殊群體，臨床試驗(yàn)的開(kāi)展又面臨著倫理學(xué)挑 戰(zhàn)和有創(chuàng)性檢查的操作困難。為此，筆者系統(tǒng)梳理 相關(guān)政策法規(guī)、指導(dǎo)原則和研究文獻(xiàn)，結(jié)合本團(tuán)隊(duì)的中藥研發(fā)實(shí)踐，對(duì)于人用經(jīng)驗(yàn)及其證據(jù)形成、人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)支持兒童中藥注冊(cè)和說(shuō)明書(shū)變更幾方 面問(wèn)題，提出了一些個(gè)人認(rèn)識(shí)，以期充分利用人用 經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，節(jié)約臨床試驗(yàn)資源，加速兒童中藥品種 注冊(cè)研發(fā)進(jìn)程。
1 人用經(jīng)驗(yàn)及其證據(jù)形成
關(guān)于人用經(jīng)驗(yàn)，迄今尚無(wú)統(tǒng)一定義?！吨兴幾?cè) 管理專(zhuān)門(mén)規(guī)定》（征求意見(jiàn)稿）將“中藥人用經(jīng)驗(yàn)”定 義為“在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的用于滿(mǎn)足臨床需 求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診 療認(rèn)識(shí)的概況總結(jié) ”［6］。孫昱［7］提出中藥新藥多為 中藥復(fù)方制劑，大多具有既往臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，即具 有可供評(píng)價(jià)的人用經(jīng)驗(yàn)。張曉雨等［8］認(rèn)為中藥人用經(jīng)驗(yàn)指在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中積累的關(guān)于中醫(yī)臨床診 療認(rèn)識(shí)的概況總結(jié)，但需要有一定說(shuō)服力的臨床數(shù) 據(jù)作為支撐。楊忠奇等［9］指出人用經(jīng)驗(yàn)處方主要來(lái) 源于文獻(xiàn)、醫(yī)療制劑、科研項(xiàng)目、協(xié)定處方、臨床經(jīng) 驗(yàn)方、民間驗(yàn)方等 。筆者認(rèn)為從中醫(yī)藥理論、人用 經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)“三結(jié)合 ”中藥注冊(cè)審批證據(jù)體系角度，“中藥人用經(jīng)驗(yàn)”應(yīng)指該品種除臨床試驗(yàn)外所 有的相關(guān)臨床實(shí)踐、應(yīng)用或研究信息。
人用經(jīng)驗(yàn)，包括人用經(jīng)驗(yàn)資料、人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。通過(guò)對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)資料的收集、整 理和分析，形成人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，就可能得到能夠支 持中藥注冊(cè)的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)類(lèi)型， 包括臨床研究和文獻(xiàn)研究 。臨床研究又分為回顧 性研究和前瞻性研究 。前者，如回顧性病例報(bào)告、病例系列、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究等；后者，如前瞻性病例系列、現(xiàn)況研究、隊(duì)列研究、單臂臨床試 驗(yàn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）等。文獻(xiàn)研究以文獻(xiàn)綜述和系統(tǒng)評(píng)價(jià)為主，包括公開(kāi)發(fā)表或未發(fā)表的文獻(xiàn)。 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，可以來(lái)源于真實(shí)世界研究（RWS）、 既往的臨床試驗(yàn)，以及文獻(xiàn)資料等。
2 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與兒童中藥新藥注冊(cè)
現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020）［10］將中藥注冊(cè)分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和同名同方藥4 類(lèi)。人用經(jīng)驗(yàn)證可以支持其中大多情形的中藥分類(lèi)的注冊(cè)審批。
2.1 兒童中藥創(chuàng)新藥
中藥創(chuàng)新藥包括中藥復(fù)方制劑（1. 1 類(lèi)），從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其 制劑（1.2 類(lèi)）和新藥材及其制劑（1.3 類(lèi)）。人用經(jīng)驗(yàn) 證據(jù)主要支持中藥復(fù)方制劑的注冊(cè)審批。
一般情況下，中藥創(chuàng)新藥的注冊(cè)審批必須提供 確證性臨床試驗(yàn)證據(jù)。按照《真實(shí)世界證據(jù)支持藥 物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》［11］，對(duì)于來(lái)源于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥創(chuàng)新藥，可以考慮通過(guò)RWS 提供探索性臨床證據(jù)，支持確證性臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。
對(duì)于兒童中藥創(chuàng)新藥可以圍繞目標(biāo)人群、臨床定位、用法用量、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、樣本量估算等試驗(yàn) 主要設(shè)計(jì)因素，選擇包括 RWS 在內(nèi)的各種研究類(lèi) 型（觀察性研究或試驗(yàn)性研究），開(kāi)展人用經(jīng)驗(yàn)的回 顧性或前瞻性研究，取得探索性臨床證據(jù)，支持確 證性試驗(yàn)的開(kāi)展。根據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通 交流管理辦法》［12］，在確證性試驗(yàn)開(kāi)始前，申辦者必須與國(guó)家藥品審評(píng)中心（CDE）溝通交流并取得同意。
2.2 兒童中藥改良型新藥
中藥改良型新藥包括改變已上市中藥給藥途徑（2. 1類(lèi)）、改變已上市中藥劑型（2.2 類(lèi)）、中藥增加 功能主治（2.3 類(lèi)）和已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等 改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改 變（2.4 類(lèi)）。人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)對(duì)以上 4 類(lèi)情形的注冊(cè)審評(píng)，均可以起到支持作用。
2.2.1 改變已上市中藥給藥途徑 一般認(rèn)為改變中藥給藥途徑的品種，需要充分說(shuō)明新給藥途徑的 臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，至少應(yīng)進(jìn)行Ⅲ 期臨床試驗(yàn)［6］。對(duì)于兒童中藥改變給藥途徑品種，可以通過(guò)對(duì)原給藥途 徑人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和研究，獲得有效性和安全性證 據(jù)，作為對(duì)照，支持確證性臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。
2.2.2 改變已上市中藥劑型改變中藥劑型品種 需要與原劑型比較能夠體現(xiàn)出臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)和 特點(diǎn)，包括提高有效性、安全性或依從性 。對(duì)于生產(chǎn)工藝或輔料等有明顯改變（或稱(chēng)質(zhì)的改變）者，因藥用物質(zhì)及其含量均可能發(fā)生變化，安全性和有效性均需要重新評(píng)價(jià)，一般應(yīng)按創(chuàng)新藥要求，提供Ⅱ、 Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料［6］。
對(duì)于生產(chǎn)工藝或輔料等無(wú)明顯改變、定位于提高依從性的兒童中藥改變劑型品種，可以考慮通過(guò) 對(duì)原劑型人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和研究，獲得有效性和安全性證據(jù)，直接支持新劑型的品種注冊(cè)，或作為對(duì)照，支持確證性臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。
2.2.3中藥增加功能主治中藥增加功能主治分為劑量或療程是否改變兩種情形 。一般認(rèn)為劑量或療程有明顯改變者，因可能影響其有效性和安全性，一般應(yīng)進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)；而劑量和療程無(wú)明顯變化者，至少應(yīng)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)［6］。
具有人用經(jīng)驗(yàn)的兒童中藥增加功能主治品種，無(wú)論劑量或療程是否改變，均可能通過(guò)對(duì)人用經(jīng)驗(yàn) 的總結(jié)和研究，獲得新適應(yīng)癥的有效性和安全性證據(jù)，支持確證性臨床試驗(yàn)，甚或直接支持新適應(yīng)癥的品種注冊(cè)。
2.3 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑
古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，包括按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑（3. 1 類(lèi)）和其他來(lái)源 于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑（3.2 類(lèi)）。 兩者均無(wú)需開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物有效性 ，通過(guò)專(zhuān)家審評(píng)委員會(huì)實(shí)施簡(jiǎn)化審批［4，10］。
對(duì)于其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的兒童中藥復(fù)方制劑的品種，應(yīng)簡(jiǎn)要說(shuō)明對(duì)擬定功能主治有充分 支持作用的臨床實(shí)踐或臨床研究情況，包括古今文獻(xiàn)資料、既往臨床應(yīng)用總結(jié)或研究報(bào)告，說(shuō)明研究時(shí)間、研究單位、樣本量、研究類(lèi)型及設(shè)計(jì)、處方、劑 型等［13］。
3 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與兒童中藥說(shuō)明書(shū)變更
按照《 已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要 求》（2021）［14］，人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)支持的兒童中藥的說(shuō) 明書(shū)變更注冊(cè)包括“變更適用人群范圍”“變更用法 用量 ”“替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 處方中毒性藥味或處于瀕危狀態(tài)的藥味”等。
3.1 變更適用人群范圍
變更適用人群范圍，指在原功能主治范圍基本 不變、給藥途徑和劑型保持一致的情況下，增加、限 定或刪除藥品說(shuō)明書(shū)中的適用人群范圍 。涉及兒 童的變更適用人群范圍，包括成人中藥增加兒童適 用人群、兒童中藥或兒童成人共用中藥增加新的兒 童適用人群兩種情形。根據(jù)《已上市中藥變更事項(xiàng) 及申報(bào)資料要求》［14］，至少應(yīng)開(kāi)展針對(duì)新適用人群 范圍且滿(mǎn)足安全性評(píng)價(jià)要求、足夠暴露量的確證性 臨床試驗(yàn)。
對(duì)于已有人用經(jīng)驗(yàn)的變更兒童適用人群品種， 可以考慮通過(guò)對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和研究，獲得新的 兒童適用人群的有效性和安全性證據(jù)，支持確證性 臨床試驗(yàn)，甚或直接支持新的兒童適用人群的變更 注冊(cè)。
3.2 變更用法用量
變更用法用量，指在功能主治和適用人群范圍 及給藥途徑不變的前提下，變更用法用量及療程 等。包括使用劑量或療程的增加或減少、兒童用法 用量的細(xì)化等情形。
兒童使用劑量或療程增加或減少的變更注冊(cè) 研究，應(yīng)視其對(duì)安全性和有效性的影響，采用不同 的臨床研究策略。按照《已上市中藥變更事項(xiàng)及申 報(bào)資料要求》［14］，使用劑量增加或療程延長(zhǎng)者，一般 按創(chuàng)新藥要求；使用劑量降低或療程縮短者，至少 應(yīng)進(jìn)行變更前后對(duì)照確證性試驗(yàn) ?？梢钥紤]通過(guò) 對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和研究，獲得新的使用劑量或療 程的有效性和安全性證據(jù)，支持確證性臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。
完善或細(xì)化兒童用法用量的變更，包括藥品說(shuō) 明書(shū)“用法用量 ”項(xiàng)下有“兒童酌減 ”“小兒酌減 ”的 品種，因其未增加安全性風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮以人用經(jīng) 驗(yàn)證據(jù)直接支持變更注冊(cè) 。對(duì)于僅在藥品說(shuō)明 書(shū)“注意事項(xiàng)”中有“兒童在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用”“兒童 必須在成人監(jiān)護(hù)下使用”標(biāo)注的品種，則不在此列。
3.3 替代或減去毒性或處于瀕危狀態(tài)的藥味
按照《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》， 替代或減去毒性藥物或處于瀕危狀態(tài)的藥味的品 種變更注冊(cè)，臨床方面應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究［13- 14］。
若原處方制劑具有較充分的人用經(jīng)驗(yàn)資料，可 以考慮通過(guò)總結(jié)和研究，獲得有效性和安全性證 據(jù)，作為對(duì)照，支持開(kāi)展等效或非劣效設(shè)計(jì)的確證 性臨床試驗(yàn)。
4 結(jié)語(yǔ)
本文對(duì)中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)“三 結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系下的人用經(jīng)驗(yàn)定義、證據(jù)形成， 以及人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)對(duì)兒童中藥新藥注冊(cè)和說(shuō)明書(shū) 變更注冊(cè)的支持情況，提出了筆者的若干建議。在 中藥人用經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)形成方面，明確了該品種除臨 床試驗(yàn)外所有的相關(guān)臨床實(shí)踐、應(yīng)用或研究情況， 均屬于人用經(jīng)驗(yàn)范疇 ；其證據(jù)形成大多來(lái)源于 RWS，也可以來(lái)源于既往的臨床試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料。 在支持品種或變更注冊(cè)方面，擬注冊(cè)品種及其原途 徑、原劑型、原工藝、原用法用量、原處方制劑等的 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，可以考慮支持確證性臨床試驗(yàn)，甚 或直接支持品種及相關(guān)變更注冊(cè)。
