［摘要］ 人用經(jīng)驗(yàn)對于中藥新藥研發(fā)具有重要意義，為獲得可靠的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，中國藥學(xué)會中藥臨床評價專業(yè)委員會組織 專家起草《中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究專家共識》。 強(qiáng)調(diào)人用經(jīng)驗(yàn)研究目的要明確，圍繞臨床適應(yīng)癥和處方闡述中醫(yī)藥理論依據(jù) ; 通過 處方臨床定位、目標(biāo)人群分析臨床優(yōu)勢或治療特點(diǎn)，闡述臨床價值 ; 評估處方飲片劑量和藥味數(shù)量，說明制備工藝及與中藥新 藥工藝路線基本一致，分析工藝未來大生產(chǎn)的可行性，說明劑型選擇的合理性，初步評估處方中藥材資源。制定合理的人用 經(jīng)驗(yàn)研究方案，在人用經(jīng)驗(yàn)臨床資料收集中要符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求和避免利益沖突，根據(jù)不同臨床資料特點(diǎn)采用不同的收集 方法 ; 制定質(zhì)量控制措施保證臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可靠和可溯源。臨床數(shù)據(jù)相關(guān)定義應(yīng)統(tǒng)一明確，采取措施避免偏倚， 數(shù)據(jù)經(jīng)過治理后方可開始統(tǒng)計(jì)分析。通過人用經(jīng)驗(yàn)研究明確處方臨床定位、應(yīng)用人群、常用劑量、療程、初步的有效性和安全性，從而對人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)開展討論，形成規(guī)范的中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究報(bào)告。
臨床實(shí)踐是中藥新藥處方的主要源泉，中藥新藥往往在 研發(fā)前即具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。2019 年頒布的《中共 中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》要求“改 革完善中藥注冊管理，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨 床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”，首次在官方文件 出現(xiàn)“人用經(jīng)驗(yàn)(human use experience，HUE) ”。2020 年國家 藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意 見》，明確中藥注冊審評采用“中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床 試驗(yàn)相結(jié)合”的證據(jù)體系，綜合評價中藥的臨床有效性與安 全性。2022 年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《基 于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，明確 基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥臨床研發(fā)路徑，強(qiáng)調(diào)高質(zhì)量人用經(jīng) 驗(yàn)數(shù)據(jù)重要性。
中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足 臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療 認(rèn)識的概括總結(jié)。具有良好人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的中藥新藥可申 請豁免非臨床有效性研究、Ⅰ期臨床試驗(yàn)和 Ⅱ期臨床試驗(yàn) 等［1］ 。因此，人用經(jīng)驗(yàn)對于縮短中藥新藥研發(fā)周期和提高研 發(fā)成功率具有重要意義。在“三結(jié)合”的中藥注冊審評體系 中，“中醫(yī)藥理論”和“臨床試驗(yàn)”已有比較成熟的指導(dǎo)原則， 但如何收集和總結(jié)中藥人用經(jīng)驗(yàn)，形成良好人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的 技術(shù)體系尚待完善。 由于中醫(yī)臨床實(shí)踐以辨證論治為主，中 醫(yī)證型復(fù)雜多樣，臨床處方靈活化裁，簡單歸納總結(jié)臨床資 料往往難以得到高質(zhì)量的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。為獲得良好的人 用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)以支持中藥新藥研發(fā)，結(jié)合前期學(xué)術(shù)探討與具體 品種實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，中國藥學(xué)會中藥臨床評價專業(yè)委員會組織專 家起草本共識，強(qiáng)調(diào)中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究應(yīng)以目標(biāo)為導(dǎo)向，通 過人用經(jīng)驗(yàn)研究為新藥研發(fā)提供指導(dǎo)，申請豁免非臨床有效 性研究、部分非臨床安全性研究、Ⅰ期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床 試驗(yàn)等，據(jù)此設(shè)計(jì)合適的研究方案并組織實(shí)施。
1 處方的中醫(yī)藥理論依據(jù)
中醫(yī)藥理論是在古代哲學(xué)思想指導(dǎo)下，以整體觀為指導(dǎo)、以陰陽五行為框架、具有鮮明傳統(tǒng)文化特征的理論體系， 涵蓋中醫(yī)的健康觀念、疾病認(rèn)識、用藥理念、診療行為和價值 取向諸多方面，形成了辨證論治、靈活兼顧的處方用藥特點(diǎn)。 開展人用經(jīng)驗(yàn)研究，首先要講清楚擬開發(fā)處方的理論依據(jù)。
中醫(yī)臨床思維是辨病與辨證相結(jié)合，通過臨床實(shí)踐積累 發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展普遍規(guī)律，針對疾病核心病機(jī)提煉出統(tǒng)一 處方，或是針對中醫(yī)證型特點(diǎn)提煉出統(tǒng)一處方，處方統(tǒng)一才 可能進(jìn)行人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。因此開展中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究，首先 要梳理擬開發(fā)處方臨床適應(yīng)癥涉及的中醫(yī)藥理論，包括病 因、病機(jī)、中醫(yī)證型及其演變規(guī)律、治法治則。病機(jī)是中醫(yī)對 疾病共性規(guī)律的認(rèn)識，病機(jī)是相對恒定的和有規(guī)律的 ; 充分 闡述掌握疾病的病機(jī)，“謹(jǐn)守病機(jī)，各司其屬”，形成基于核心 病機(jī)的固定處方，是進(jìn)行中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和新藥開發(fā)的基 礎(chǔ)［2］ ; 之后再對擬定處方進(jìn)行分析，梳理處方與劑量形成、演 變、固定過程和方解，闡述藥物性味、歸經(jīng)、配伍和劑量，總結(jié) 處方的辨證、治則治法、功能主治和使用人群 ; 圍繞處方臨床 適應(yīng)癥相關(guān)著作、醫(yī)案、醫(yī)論、醫(yī)話等資料進(jìn)行整理，對學(xué)術(shù) 流派形成、發(fā)展和傳承脈絡(luò)進(jìn)行歸納，總結(jié)出其臨床診療思 維和處方立論，分析其臨床適應(yīng)癥病因病機(jī)、辨治規(guī)律、組方 原則和用藥特點(diǎn)。
對于某些民間驗(yàn)方或臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)方，可能尚沒有形成 完善的理、法、方、藥中醫(yī)藥理論體系，但如在臨床應(yīng)用中觀 察到較好療效，也可以開展中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究，不宜將處方 是否具有合理的中醫(yī)藥理論解釋作為開展中藥人用經(jīng)驗(yàn)研 究的前置條件。
2 臨床需求評估
臨床需求是所有新藥研發(fā)出發(fā)點(diǎn)，中藥新藥研發(fā)應(yīng)基于 “滿足臨床需求，發(fā)現(xiàn)臨床價值”，以“中醫(yī)臨床價值觀”指 導(dǎo)，通過研究發(fā)現(xiàn)中藥新藥多元臨床價值，具體包括中藥新 藥的治療作用、輔助治療作用、改善疾病癥狀、提高生活質(zhì) 量、治未病、給患者提供治療選擇、使用方便和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu) 勢，也可以是與西藥合并使用減毒增效等方面 ; 與之對應(yīng)中新藥可以是病證結(jié)合、專病專藥或證候類新藥等［3］ 。開展人用經(jīng)驗(yàn)研究前要確定處方的臨床需求并開展評估，包括目 標(biāo)適應(yīng)癥的流行病學(xué)情況和治療方法，與已有上市藥品和其 他治療手段進(jìn)行比較，唯有較好臨床價值與應(yīng)用前景的處 方，才適合開展人用經(jīng)驗(yàn)研究。 目前已有上市中藥 品種眾 多，許多產(chǎn)品功能主治雷同，因此處方臨床需求評估目的就 是挖掘處方獨(dú)特的臨床價值，分析其臨床優(yōu)勢或治療特點(diǎn)， 避免中藥新藥開發(fā)低水平重復(fù)。
一般而言日常臨床實(shí)踐描述的臨床適應(yīng)癥或主治范圍 比較寬泛，處方功能主治界定可能存在主次不清，與中藥新 藥開發(fā)技術(shù)要求有較大距離。因此，人用經(jīng)驗(yàn)處方評估的關(guān) 鍵在于臨床定位精準(zhǔn)，目標(biāo)人群清晰，包括年齡、性別、疾病 的病情、病程、分期、分型或分級、中醫(yī)證候等信息，這樣就能 夠評判該產(chǎn)品是否是臨床所需求的，對劑量、療程、臨床療效 和安全性數(shù)據(jù)評價就有了標(biāo)準(zhǔn)。
3 藥學(xué)基礎(chǔ)評估
處方應(yīng)按方解中的“君、臣、佐、使”排列，書寫科學(xué)規(guī)范 的炮制品名稱，注意處方的統(tǒng)一性、完整性和有序性［4］ 。在 回顧處方從產(chǎn)生、使用、發(fā)展、變化的歷程基礎(chǔ)上，對處方藥 味、飲片劑量的合理性進(jìn)行分析評估。遇以下情形需更加關(guān) 注安全性問題，在開展人用經(jīng)驗(yàn)研究前一般應(yīng)開展必要的毒 理學(xué)評價 : ①含有毒藥材或現(xiàn)代研究公認(rèn)有毒性藥味的處方 與制劑 ; ②處方中存在“十八反”“十九畏”等配伍禁忌 ; ③處 方飲片劑量明顯超過藥典規(guī)定 ; ④處方包含無法確定標(biāo)準(zhǔn)的 飲片 ; ⑤特殊人群或特殊給藥途徑。
確保處方藥味及用量、制備工藝一致是開展人用經(jīng)驗(yàn)總 結(jié)及后續(xù)研究的前提。 中藥制備工藝分傳統(tǒng)制劑工藝和現(xiàn) 代制備工藝，傳統(tǒng)制備工藝包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或 油提取制成的固體( 丸劑、散劑、丹劑、錠劑、茶劑等) 、半固體 ( 膏滋、膏藥等) 和液體( 湯劑、合劑、搽劑、洗劑等) 傳統(tǒng)劑 型; 由中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑以及固定處方水煎 劑 ; 中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑 ; 由中藥飲片用傳統(tǒng)方 法提取制成的酒劑、酊劑等［5］ ; 現(xiàn)代制備工藝往往涉及分離 純化工序，或者采用現(xiàn)代制劑和特殊給藥途徑。無論采用傳 統(tǒng)制劑工藝還是現(xiàn)代制備工藝，應(yīng)評估藥用物質(zhì)基礎(chǔ)及其吸 收、利用的變化對人用經(jīng)驗(yàn)研究結(jié)論的影響。
應(yīng)根據(jù)不同人用經(jīng)驗(yàn)研究的目的，滿足與之相適應(yīng)的生 產(chǎn)過程及制劑質(zhì)量控制要求。擬申請豁免非臨床有效性研 究的應(yīng)至少保證投料飲片符合法定標(biāo)準(zhǔn) ; 無法定標(biāo)準(zhǔn)的原料 應(yīng)開展必要的毒理學(xué)評價，并研究制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬申請減 少長毒實(shí)驗(yàn)動物種類或豁免Ⅰ期臨床試驗(yàn)的，處方中不得含 有毒性藥材且僅限于外用制劑和口服制劑，應(yīng)完成中試以上 規(guī)模的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與新藥臨床試驗(yàn)申請 (investigational new drug application，IND) 技術(shù)要求相當(dāng)。擬 申請豁免Ⅱ期臨床試驗(yàn)的，制劑所用樣品一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī) 模制備的樣品，生產(chǎn)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。
申請豁免臨床試驗(yàn)直接上市的( 如注冊分類 3. 1 和 3. 2 的制 劑) ，應(yīng)完成全部藥學(xué)研究工作，明確生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝參 數(shù)的合理范圍，建立基本完善的質(zhì)量控制方法，保證上市后 藥品批間質(zhì)量一致。建議在立項(xiàng)早期關(guān)注處方中藥味原料 的供給穩(wěn)定性和質(zhì)量可控性，及生產(chǎn)工藝實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的 可行性。還應(yīng)考慮目標(biāo)人群用藥特點(diǎn)及需求，評估不同劑型 載藥量、穩(wěn)定性、順應(yīng)性、可攜帶性等方面的優(yōu)點(diǎn)和缺陷，科 學(xué)合理選擇劑型等［6］ 。
4 研究方案制定與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)審查
通過對擬開發(fā)處方調(diào)查評估，具有較好開發(fā)前景的，組 織專家制定中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究方案。 中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究方 案應(yīng)包括基本信息、背景資料、研究目的、研究設(shè)計(jì)、人用經(jīng) 驗(yàn)臨床資料的收集方法、具體內(nèi)容、步驟和實(shí)施路徑等 ; 描述 臨床目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo) ; 描述人用經(jīng)驗(yàn) 臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和保證措施，說明試驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集與管理 流程，擬采用統(tǒng)計(jì)方法和分析軟件。
應(yīng)用已有臨床數(shù)據(jù)開展人用經(jīng)驗(yàn)回顧性研究，由于不存 在治療措施干預(yù)、不影響患者常規(guī)臨床診療路徑與診療權(quán) 益，根據(jù)《涉及人的生物研究倫理審查辦法》經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員 會審查批準(zhǔn)后，可以免除簽署知情同意書，同時要對人體材 料的身份信息去識別、匿名化。前瞻性人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)無論是 臨床觀察、觀察性研究或干預(yù)性研究，知情同意書仍是受試 者權(quán)益保護(hù)的核心，其臨床研究方案應(yīng)該通過醫(yī)學(xué)倫理委員 會批準(zhǔn)，獲取受試者知情同意并做好受試者權(quán)益保護(hù)。在人 用經(jīng)驗(yàn)臨床觀察中要特別注意臨床決策誘導(dǎo)問題，避免研究 者可能并未根據(jù)患者病情選擇最合適的診療方案而選擇研 究治療方案 ; 或者給患者選擇指定處方導(dǎo)致臨床決策偏倚， 或者為了臨床觀察額外增加患者費(fèi)用等，關(guān)注是否及時發(fā) 現(xiàn)、處理、追蹤和救治不良事件/ 嚴(yán)重不良事件，并對是否屬 于不良反應(yīng)作出判斷，及時告知受試者和向醫(yī)學(xué)倫理委員會 報(bào)告［7］ 。
人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)主要來源于名老中醫(yī)本人或其團(tuán)隊(duì)， 或者由相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供。在產(chǎn)品開發(fā)或轉(zhuǎn)讓中，名老中醫(yī) 本人或其團(tuán)隊(duì)，或者相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)是受益人。 因此，強(qiáng)調(diào)醫(yī) 學(xué)倫理和利益沖突原則在人用經(jīng)驗(yàn)研究中十分重要。醫(yī)學(xué) 倫理委員會不僅要審查研究方案，必要時也可以對人用經(jīng)驗(yàn) 研究報(bào)告開展審查并提供獨(dú)立的審查意見。對處方所有人 及相關(guān)機(jī)構(gòu)提供的人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)，無論是回顧性數(shù)據(jù)還 是前瞻性數(shù)據(jù)，建議申辦方委托獨(dú)立的第三方進(jìn)行現(xiàn)場核查 與數(shù)據(jù)分析，避免出現(xiàn)臨床數(shù)據(jù)選擇性偏倚、夸大療效與隱 藏不良事件，現(xiàn)場核查與數(shù)據(jù)分析人員應(yīng)簽署利益沖突聲明 并對委托人負(fù)責(zé)。
5 人用經(jīng)驗(yàn)臨床資料收集
人用經(jīng)驗(yàn)臨床資料來源眾多，收集方法各異，應(yīng)根據(jù)不 同資料特點(diǎn)有目的地收集整理。對處方提供者、代表性專 家、學(xué)術(shù)繼承人和師承團(tuán)隊(duì)的訪談，注重詢問其對臨床適應(yīng)癥的病因、病機(jī)、治法認(rèn)識和組方原則，個人臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、 心得體會和典型案例，保留受訪專家個性和特色，訪談結(jié)束 后加以概括，結(jié)合其醫(yī)論、醫(yī)話、論文、著作等，重點(diǎn)闡述處方 的中醫(yī)藥理論依據(jù)。
病歷是人用經(jīng)驗(yàn)的重要信息載體，包括門診病歷和住院 病歷 ; 合格的病歷資料應(yīng)具備患者姓名、性別、年齡等基本信 息 ; 具備病名診斷、中醫(yī)證候、主訴、現(xiàn)病史、刻下癥、初診、復(fù) 診和處方用藥信息 ; 有體現(xiàn)治療效果的描述 ; 有病史、體檢、 理化檢查指標(biāo)、療程等信息。病歷書寫不完整、缺失重要診 療信息、處方用藥不完整或不明確的病歷不宜采用。病歷整 理屬于回顧性研究，由于受臨床病歷記錄完整性和準(zhǔn)確性影 響，開展人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)應(yīng)具備較多病案數(shù)量。除非事先有嚴(yán) 格的規(guī)定，一般來說從病歷中總結(jié)出處方有效性和安全性的 準(zhǔn)確數(shù)據(jù)比較困難，所以對臨床病歷總結(jié)重點(diǎn)在明確處方應(yīng) 用人群、常用劑量和療程，推測其臨床有效性和安全性，據(jù)此 評估處方的臨床價值［8］ 。
基于中醫(yī)臨床實(shí)際，人用經(jīng)驗(yàn)研究有效性和安全性數(shù)據(jù) 應(yīng)主要來自觀察性研究或隨機(jī)對照試驗(yàn)，觀察性研究根據(jù)是 否設(shè)立對照組分為描述性研究和分析性研究。觀察性研究 存在研究人群異質(zhì)性較大、數(shù)據(jù)來源較多、各類混雜因素和 偏倚較多的特點(diǎn)，為保證觀察性研究數(shù)據(jù)的可靠性，應(yīng)制訂 數(shù)據(jù)采集的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或者其他預(yù)先規(guī)定收集數(shù)據(jù)的文 件。如已經(jīng)開展了隨機(jī)對照試驗(yàn)，可參照目前臨床試驗(yàn)報(bào)告 規(guī)范進(jìn)行材料總結(jié)。 由于臨床研究并非以申報(bào)新藥注冊為 目的，可能會出現(xiàn)某些觀察指標(biāo)差異的情況，在材料總結(jié)時 應(yīng)予以說明。通過對觀察性研究或隨機(jī)對照試驗(yàn)總結(jié)，重點(diǎn) 在初步明確處方有效性和安全性，從而為后續(xù)研究提供支持。
真實(shí)世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán) 境下收集與研究對象健康有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過分析獲 得藥物的使用情況及潛在獲益/ 風(fēng)險(xiǎn)的過程，其數(shù)據(jù)來源于 衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)和藥品不良反應(yīng)監(jiān) 測系統(tǒng)等。與西醫(yī)有比較明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病名、臨床指南 和治療規(guī)范比較，目前中醫(yī)臨床實(shí)踐中醫(yī)病名寬泛，某些情 況下以癥狀作為病名，中醫(yī)證型沒有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，證型命 名可由醫(yī)生自由組合且變化甚多，治療方案更是強(qiáng)調(diào)因人而 異，因此難以產(chǎn)生格式化數(shù)據(jù)。對這類真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行治 理與分析，可提供一些中藥安全性數(shù)據(jù)，但較難提供有效性 數(shù)據(jù)。因此，鼓勵醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照真實(shí)世界研究要求，構(gòu)建符 合真實(shí)世界數(shù)據(jù)要求的臨床科研一體化系統(tǒng)，為未來開展基 于真實(shí)世界的中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究創(chuàng)造條件［9］ 。
由于人用經(jīng)驗(yàn)臨床資料來源復(fù)雜多樣，其原始數(shù)據(jù)全 面、客觀與真實(shí)性顯得非常重要，是后續(xù)開展數(shù)據(jù)治理與統(tǒng) 計(jì)分析的基礎(chǔ)。因此倡導(dǎo)未來應(yīng)建立中藥人用經(jīng)驗(yàn)質(zhì)量管 理規(guī) 范 ( good experience practice of traditional Chinese medi- cines，GEP) ，以保證人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。
6 人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析
人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)管理首先要保證來源的合法合規(guī)，知 識產(chǎn)權(quán)歸屬清晰，臨床數(shù)據(jù)相關(guān)定義應(yīng)統(tǒng)一明確，如疾病診 斷按照《國際疾病分類( ICD10) 》，中醫(yī)證候診斷按照《中醫(yī) 臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)》等。制定人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制措 施，保證數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可靠 ; 建立數(shù)據(jù)采集和錄入的 標(biāo)準(zhǔn)指南，確保錄入數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)源的一致性，數(shù)據(jù)均應(yīng)該可 以溯源，提交數(shù)據(jù)與原始資料一致。 由于人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)來源 于臨床實(shí)踐，如收集的不是一段時間內(nèi)所有病例，或隨機(jī)選 擇的治療病例，可能產(chǎn)生選擇偏倚。如果療效指標(biāo)為主觀指 標(biāo)而未采用盲法，可能產(chǎn)生觀察偏倚。 因此人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的 偏倚和混雜的控制十分重要，應(yīng)采取嚴(yán)格措施減少選擇偏 倚、信息偏倚和混雜，尤其是傾向性評價。
在確定目標(biāo)適應(yīng)癥和人群后，人用經(jīng)驗(yàn)臨床關(guān)鍵數(shù)據(jù)是 臨床療效和安全性數(shù)據(jù)。 臨床療效指標(biāo)應(yīng)該是同行認(rèn)可的 療效標(biāo)準(zhǔn)，可以是疾病臨床終點(diǎn)( 如死亡) 、重要 臨床事件 ( 如腦卒中) 和理化檢查指標(biāo)，或是中醫(yī)證候、臨床癥狀和體 征改善。在安全性數(shù)據(jù)分析方面，有些臨床檢查可能缺失， 相關(guān)記錄尤其是門診病例的隨訪與記錄往往不完整，要特別 注意避免安全性被低估。
由于臨床觀察往往采用較寬泛的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡 可能提供較大樣本量，才能夠分析其臨床療效和發(fā)現(xiàn)常見的 不良反應(yīng)。人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)存在不完整、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)/ 模型 和描述方法不統(tǒng)一等問題，難以直接成為可分析數(shù)據(jù)，必須 經(jīng)過規(guī)范的治理過程，對數(shù)據(jù)類型、結(jié)局評價、偏倚評估、混 雜因素及缺失值的逐一處理，涉及數(shù)據(jù)脫敏、提取、清洗、轉(zhuǎn) 化、傳輸和存儲等環(huán)節(jié) ; 經(jīng)過治理后數(shù)據(jù)如符合分析要求，則 按照研究方案要求選擇相關(guān)統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析［10］ 。
7 人用經(jīng)驗(yàn)研究討論
通過中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究獲得的證據(jù)，目前看來不適合 GRADE 證據(jù)分級系統(tǒng)和牛津大學(xué)證據(jù)分級系 統(tǒng)，也不適合國內(nèi)有關(guān)學(xué)者提出的中醫(yī)藥證據(jù)分級系統(tǒng)，因 此對于人用經(jīng)驗(yàn)研究可按照“講清楚，說明白”來開展討論。 “講清楚”即指通過人用經(jīng)驗(yàn)研究，講清楚擬開發(fā)處方來源與 中醫(yī)藥理論依據(jù)，處方組成、方解、功能主治、藥材、制劑工藝 及成藥性，臨床定位、目標(biāo)人群、劑量和療程。“說明白”即指 通過人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)分析，初步明確處方臨床療效和安全 性，通過風(fēng)險(xiǎn)/ 受益評價，綜合評估其臨床價值，為申請豁免 非臨床有效性研究、Ⅰ期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)等提供支 持，并指導(dǎo)后續(xù)研發(fā)方案。具體中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究技術(shù)路徑 見圖 1。
8 人用經(jīng)驗(yàn)研究報(bào)告結(jié)構(gòu)與內(nèi)容
良好的人用經(jīng)驗(yàn)研究包括處方來源清晰，符合中醫(yī)藥理 論，制備工藝合理，明確的臨床適應(yīng)癥、臨床定位、目標(biāo)人群、 用法用量和療程，初步明確其臨床有效性和安全性，風(fēng)險(xiǎn)/ 受益評估提示具有較好臨床價值。建議中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究報(bào) 告結(jié)構(gòu)和內(nèi)容如下。
8. 1 報(bào)告封面
包括處方名稱、研究題目、研究類型、研究開始日期、研 究完成日期、研究者、研究單位、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人及單位、藥品 注冊申請人、聯(lián)絡(luò)人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期和原始資料保存 地點(diǎn)。
8. 2 簽名頁
研究者對報(bào)告的聲明，確認(rèn)該報(bào)告準(zhǔn)確描述了人用經(jīng)驗(yàn) 的研究過程、結(jié)果并簽名。
8. 3 報(bào)告摘要
應(yīng)當(dāng)簡潔地說明人用經(jīng)驗(yàn)研究要點(diǎn)，通常不超過 3 頁， 主要包括處方來源、處方提供人或代表性醫(yī)家及其工作單 位、中醫(yī)藥理論解析、制備工藝、臨床適應(yīng)病癥、臨床定位、目 標(biāo)人群、用法用量、療程、數(shù)據(jù)治理方法、統(tǒng)計(jì)分析方法、臨床 有效性和安全性等。注明人用經(jīng)驗(yàn)研究題目、主要研究者、 研究單位、起止日期和研究目的。
8. 4 報(bào)告目錄
列出人用經(jīng)驗(yàn)研究報(bào)告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼，包括附 錄和列表資料等。
8. 5 縮略語
應(yīng)以列表形式提供在報(bào)告中所使用的縮略語、特殊或不 常用的術(shù)語定義或度量單位。正文中首次出現(xiàn)的縮略語應(yīng) 規(guī)范拼寫，并在括號內(nèi)注明中文全稱。
8. 6 倫理學(xué)與利益沖突聲明
申明本研究遵守醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核 批準(zhǔn)。附件須提供倫理委員會批準(zhǔn)件、向患者介紹人用經(jīng)驗(yàn) 研究的材料和受試者知情同意書樣本。 申明人用經(jīng)驗(yàn)研究 各方人員可能獲益情況，承諾保證本研究獨(dú)立、公正和客觀。
8. 7 研究機(jī)構(gòu)與人員
列出參加人用經(jīng)驗(yàn)研究醫(yī)療機(jī)構(gòu)、合同研究組織和數(shù)據(jù) 管理與統(tǒng)計(jì)分析等機(jī)構(gòu)名稱 ; 列出各單位主要研究者/ 負(fù)責(zé) 人的姓名、學(xué)歷、職稱/ 職務(wù)。
8. 8 報(bào)告正文
8. 8. 1 前言 介紹處方來源、處方提供人、代表性醫(yī)家及其 工作單位的基本情況，臨床適應(yīng)癥的流行病學(xué)情況、現(xiàn)有的 治療方法和臨床需求。
8. 8. 2 研究目的 明確人用經(jīng)驗(yàn)研究目的，包括為新藥研 發(fā)提供指導(dǎo)，申請豁免非臨床有效性研究、部分非臨床安全 性研究、Ⅰ期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)等。
8. 8. 3 闡述中醫(yī)藥理論 梳理臨床適應(yīng)癥涉及的中醫(yī)藥理 論，包括病因、病機(jī)、中醫(yī)證型及其演變規(guī)律、治法治則。分 析處方與劑量形成、演變、固定過程，與處方臨床適應(yīng)病癥、 病機(jī)相適合的方解。 圍繞臨床適應(yīng)癥闡述名醫(yī)臨床思維和 學(xué)術(shù)思想 ; 圍繞處方闡述藥物性味、歸經(jīng)、配伍、劑量、治則治 法、功能主治、組方原則和用藥特點(diǎn)等。
8. 8. 4 臨床需求評估 分析處方臨床定位，明確目標(biāo)人群， 包括年齡、性別、疾病的病情、病程、分期、分型或分級、中醫(yī) 證候等信息 ; 與已有上市藥品和其他治療手段進(jìn)行比較，分 析潛在的臨床優(yōu)勢或治療特點(diǎn)，闡述處方的臨床價值。
8. 8. 5 藥學(xué)基礎(chǔ)評估 對處方飲片劑量、藥味數(shù)量進(jìn)行合 理性分析，評估是否有合理的日服生藥量和藥味數(shù)量以保證 臨床治療需求。詳細(xì)說明制備工藝及與中藥新藥工藝路線 與基本一致。如果處方已經(jīng)形成醫(yī)院制劑還應(yīng)列出制劑質(zhì) 量控制標(biāo)準(zhǔn)。說明擬定工藝未來大生產(chǎn)的可行性，能夠滿足 未來大生產(chǎn)質(zhì)量均一、穩(wěn)定可控的需求，說明劑型選擇的合 理性，初步評估處方中藥材資源。
8. 8. 6 醫(yī)學(xué)倫理學(xué)與利益沖突 說明為保護(hù)患者隱私和受試者權(quán)益采取的措施 ; 說明人用經(jīng)驗(yàn)研究各方和受益人關(guān) 系，以及為避免利益沖突采取的措施。
8. 8. 7 人用經(jīng)驗(yàn)臨床資料收集 根據(jù)不同資料特點(diǎn)說明資 料收集方法，包括訪談、文獻(xiàn)研究、病歷整理、觀察性研究、隨 機(jī)對照試驗(yàn)或真實(shí)世界研究等。
8. 8. 8 人用經(jīng)驗(yàn)臨床數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 臨床數(shù)據(jù)相關(guān) 定義統(tǒng)一明確，制定質(zhì)量控制措施保證數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完 整、可靠和可溯源，避免偏倚。經(jīng)過治理后數(shù)據(jù)符合分析要 求，列出統(tǒng)計(jì)分析方法，明確處方應(yīng)用人群、常用劑量、療程、 初步的有效性和安全性。
8. 8. 9 討論與結(jié)論 對于中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究按照“講清楚， 說明白”的要求開展討論并得出結(jié)論，結(jié)論應(yīng)清晰明確，包括 是否申請豁免，是否推薦繼續(xù)研究或申報(bào)注冊等。
8. 8. 10 參考文獻(xiàn)與附件 列出本研究有關(guān)的參考文獻(xiàn)和文件。
