摘要：從中藥新藥研發(fā)的實踐角度出發(fā)，圍繞《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的核心內(nèi) 容，結(jié)合相關(guān)的政策法規(guī)、指導(dǎo)原則，重點分析和討論人用經(jīng)驗的內(nèi)涵、基于人用經(jīng)驗中藥新藥的研發(fā)計劃，并對人用 經(jīng)驗其他可能應(yīng)用情形提出建議與思考，以期為采用人用經(jīng)驗進(jìn)行中藥新藥研發(fā)的業(yè)內(nèi)同仁提供參考。
為促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，深化中藥新藥注 冊審評體系的建設(shè) ，加速中藥新藥的審批上市，相繼發(fā)布了一系列文件[1-3]，要求“構(gòu) 建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥 注冊審評證據(jù)體系”（“三結(jié)合”）。國家藥品監(jiān)督管 理局藥品審評中心（CDE）為明確“三結(jié)合”審評證據(jù) 體系的相關(guān)技術(shù)要求，于 2022 年 4 月正式發(fā)布《基 于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原 則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），其主要特點為充分考 慮中藥的特點、研發(fā)規(guī)律和實際情況，將真實世界 研究的設(shè)計方法引入研發(fā)策略之中，針對不同的注 冊分類及人用經(jīng)驗的收集情況，推薦相應(yīng)的研發(fā)路 徑[4] 。為更好地加速中藥注冊審評，減少研發(fā)費用及 社會資源的浪費，優(yōu)選研發(fā)路徑是基于人用經(jīng)驗中 藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵 ，而人用經(jīng)驗研究的完整性、充 分性是保障研發(fā)路徑選擇正確、合理的基石。
筆者從中藥研發(fā)的實踐角度出發(fā)，以指導(dǎo)原則 所推薦的研發(fā)策略為核心 ，梳理相關(guān)政策法規(guī)，結(jié) 合本團(tuán)隊中藥研發(fā)的臨床實踐經(jīng)歷，對于研發(fā)中涉 及的人用經(jīng)驗 、研發(fā)計劃及其他可能應(yīng)用的情形， 提出自己的分析與思考，供同道借鑒與參考。
1 人用經(jīng)驗
在“ 三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系的概念被提出 之后，國內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)、業(yè)內(nèi)專家相繼發(fā)表了對人用 經(jīng)驗的認(rèn)識 。孫昱認(rèn)為，“ 中藥是以人體實踐為研發(fā) 起點，中藥新藥復(fù)方制劑大多具有既往臨床應(yīng)用經(jīng) 驗，即具有可供評價的人用經(jīng)驗”[5-6]，此外還探索了 人用經(jīng)驗證據(jù)的分級與申報資料減免的關(guān)系 ?！吨?/span> 藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》在“合理使用 人用經(jīng)驗證據(jù)”一節(jié)中，將其概括為“在長期臨床實 踐中積累的用于滿足臨床需求 ，具有一定規(guī)律性、 可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概況總結(jié)”[7]。 張曉雨等[8]認(rèn)為，“ 中藥人用經(jīng)驗不僅指在長期臨床 實踐中積累的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)， 而且需要有一定說服力的臨床數(shù)據(jù)作為支撐”，在 突出臨床數(shù)據(jù)的同時，還建議應(yīng)首先建立人用經(jīng)驗 證據(jù)的分級評價標(biāo)準(zhǔn)，以便更好地指導(dǎo)人用經(jīng)驗證 據(jù)的積累與應(yīng)用。楊忠奇等[9-10]將人用經(jīng)驗分為人用 經(jīng)驗資料、人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)和人用經(jīng)驗證據(jù)，強(qiáng)調(diào)基 于人用經(jīng)驗證據(jù)的評價 ?？梢?，人用經(jīng)驗的概念和 內(nèi)容相對較廣泛，且認(rèn)識不盡一致。
本《指導(dǎo)原則》將人用經(jīng)驗定義為“ 中藥處方/制 劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑 量、療效特點和臨床獲益的認(rèn)識和總結(jié)”[4]，進(jìn)一步 將人用經(jīng)驗與藥品上市所需回答的關(guān)鍵問題相互 關(guān)聯(lián)，并特別指出，其所側(cè)重的是如何基于人用經(jīng) 驗產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的證據(jù)[4，11]，即人用經(jīng)驗證據(jù)， 其形成過程依托于臨床研究和文獻(xiàn)研究 。各種研究類型，無論是前瞻性研究還是回顧性研究，試驗性 研究還是觀察性研究，均可產(chǎn)生支持下一步研究或 注冊審評相關(guān)的證據(jù) 。人用經(jīng)驗證據(jù)不僅僅指有效 性和安全性，也包含與申報目標(biāo)相關(guān)性和一致性的 證據(jù)。例如，可采用基于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）的數(shù)據(jù) 挖掘，可初步獲取適用人群與用法用量[12]，為后續(xù)研 究的設(shè)計提供證據(jù)支持；對于同一 品種，在長期的 人用歷史中，可形成豐富的人用經(jīng)驗證據(jù)，例如多 個適應(yīng)癥，多個適用人群等，建議對相關(guān)證據(jù)進(jìn)行 整理，確保適用人群、干預(yù)措施、適應(yīng)癥與申報目標(biāo) 相一致。
對于人用經(jīng)驗證據(jù)的評估，本《指導(dǎo)原則》并未 直接采用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn) [如 GRADE 分 級[13]、牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級（OCEBM）標(biāo)準(zhǔn)等]作為 評估依據(jù)，但其仍具有重要的參考價值 。人用經(jīng)驗 證據(jù)的充分性，不僅要回答注冊審評所需的科學(xué)問 題，以及問題的類型、多少和程度，而且還涉及擬研 發(fā)品種的社會需求問題 。不同適用病種對證據(jù)的需 求也不盡相同，對于特殊類型，例如罕見病 、危重 病，或涉及重大公共衛(wèi)生的病種，或?qū)儆谑袌龆唐凇?/span> 社會急需等情形，單個臨床研究也可能成為強(qiáng)有力 的人用經(jīng)驗證據(jù)， 然而中藥一般多用于常見疾病， 此類情況相對較少； 對于已有多種治療選擇的病 種，例如普通感冒，可能需要提供一種或多種高質(zhì) 量的研究，才能形成較強(qiáng)的人用經(jīng)驗證據(jù) 。對于 3.2 類（其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，下 同）中藥而言，完善的中醫(yī)理論和高質(zhì)量的中醫(yī)臨 床實踐，也可滿足相應(yīng)的證據(jù)需求[14]。
2 研發(fā)計劃
確定臨床研發(fā)計劃是保障藥物研發(fā)順利實施 很為關(guān)鍵的內(nèi)容之一 ?；谌擞媒?jīng)驗中藥新藥的臨 床研發(fā)可分為 2 個階段，本《指導(dǎo)原則》根據(jù)與監(jiān)管 機(jī)構(gòu)溝通交流獲得臨床研究許可，或達(dá)成共識的時 間，分為“既往”階段和“將來”階段。“既往”階段的 主要內(nèi)容為人用經(jīng)驗臨床研究，其研究類型既可以 是回顧性設(shè)計，也可有前瞻性設(shè)計，而在“將來”中， 均為前瞻性設(shè)計 。研發(fā)計劃的重點在于依據(jù)“既往 ” 選擇“將來”，即基于人用經(jīng)驗研究的信息強(qiáng)弱，優(yōu) 選相應(yīng)的研發(fā)路徑 ?！吨笇?dǎo)原則》以中藥注冊分類為 依托，推薦了 7 條臨床研發(fā)路徑，見表 1 。關(guān)于路徑 的選擇，對于申辦者而言，其目的在于盡早爭取注 冊上市，或終止研發(fā)，從而減少資源、時間和成本的花費。
2.1 既往研究 既往研究， 也可稱為人用經(jīng)驗研 究，即與 CDE 溝通交流前所有已完成的研究，大多 由研究者主動發(fā)起 。對于申辦者而言，可以整理已 有的人用經(jīng)驗，直接進(jìn)行溝通申請，選擇相應(yīng)的研 發(fā)路徑，也可以繼續(xù)進(jìn)行人用經(jīng)驗研究，采用回顧 性或前瞻性的設(shè)計，補(bǔ)充完善人用經(jīng)驗證據(jù)，進(jìn)而 選擇相對簡單的“將來”研究路徑，或直接申請注 冊 。對于 1.1 類 ，人用經(jīng)驗研究主要提供探索性證 據(jù)，對于 3.2 類而言，人用經(jīng)驗研究可以是探索性證 據(jù)，也可是確證性證據(jù)。
人用經(jīng)驗研究的設(shè)計方法可以是任何類型，對 于臨床研究， 推薦采用真實世界研究的設(shè)計方法， 既符合中藥臨床實踐應(yīng)用特點，也有利于在真實醫(yī) 療環(huán)境中， 探索研發(fā)品種的臨床定位及效應(yīng)估計。 設(shè)計類型大致分為 A[隨機(jī)對照試驗（RCT）或?qū)嵭?/span> 性隨機(jī)對照試驗（PCT）]、B（有外部對照的單臂試 驗、前瞻性隊列研究）、C（病例對照研究、回顧性隊 列研究）、D（病例報告、病例系列、橫斷面研究）4 類。 對于 1.1 類中藥，若選擇路徑③或④ , 建議人用經(jīng) 驗研究至少包含 B 或 A 類 。對于 3.2 類，若選擇路 徑⑤ , 一般來說，人用經(jīng)驗研究至少應(yīng)為有對照的研究。
數(shù)據(jù)的可溯源性是人用經(jīng)驗研究的重點和關(guān) 鍵 ?？伤菰粗傅氖强商峁┰嫉牟v記錄，或源數(shù) 據(jù)庫；若不可溯源，僅能提供研究的總結(jié)，可進(jìn)行文 獻(xiàn)研究，但其所能提供的證據(jù)較弱，或可作為支持 后續(xù)研究設(shè)計的證據(jù) 。此外，數(shù)據(jù)治理和質(zhì)量評估 也是人用經(jīng)驗研究必不可少的步驟，其目的在于提 高人用經(jīng)驗研究的可靠性和與申報目標(biāo)的一致性。
例如，在 1 項或多項人用經(jīng)驗研究（包括 RCT）中， 若申報目標(biāo)僅為其亞組，需經(jīng)過數(shù)據(jù)治理后，評估 其有效性證據(jù)，安全性可采用全部人群的結(jié)果。
2.2 將來研究 將來研究， 是與 CDE 溝通交流獲 得許可后的臨床研究，必須采用前瞻性設(shè)計，對于 不同的情形，須采用相應(yīng)的設(shè)計方法。
對于 1.1 類，《指導(dǎo)原則》推薦了 4 條研發(fā)路徑。 路徑①,屬于無人用經(jīng)驗的情形，本文不過多贅述。 路徑② , 人用經(jīng)驗證據(jù)較弱，僅能回答與申報目標(biāo) 相關(guān)的問題，例如適應(yīng)癥定位，用法用量等，可為后 續(xù)研究的設(shè)計提供證據(jù)支持，在溝通交流獲得許可 后，需再進(jìn)行探索性研究和確證性的 RCT 。探索性 研究的類型，可以是干預(yù)性的，也可是觀察性的，根 據(jù)具體品種的情況，建議選擇 RCT、PCT、前瞻性隊 列研究、單臂試驗中的 1 種或多種 。路徑③和路徑 ④相近，人用經(jīng)驗證據(jù)充分，結(jié)果積極或趨勢明顯， 能為確證性研究的設(shè)計和樣本量估算提供有力支 持，可以直接開展確證性的 RCT 或 PCT 。對于選擇 RCT 還是 PCT，筆者認(rèn)為，若目標(biāo)人群范圍較廣，盲 法難以開展，或適用病種復(fù)雜，目前暫無有效的治 療措施，或中藥為綜合治療方案中的 1 種，或嚴(yán)格控制下的 RCT 實施困難等，建議選擇 PCT。此外，還 要考慮人用經(jīng)驗證據(jù)與后續(xù)研究類型的相關(guān)性 和一致性，例如，若已有的人用經(jīng)驗證據(jù)為相對嚴(yán) 格的臨床研究，后續(xù)研究則不建議采用寬泛的 PCT研究。
對于 3.2 類，《指導(dǎo)原則》推薦了 3 條研發(fā)路徑。 路徑⑥為無人用經(jīng)驗證據(jù)的情形，需通過前瞻性研 究獲得足夠的證據(jù)支持注冊 。前瞻性研究可以是干 預(yù)性的，也可以是觀察性的，其將來研究的設(shè)計可 以選擇前瞻性病例系列研究 、前瞻性隊列研究、單 臂臨床試驗、RCT、PCT 中的 1 種或多種 。路徑⑤和 路徑⑦均為有人用經(jīng)驗證據(jù)的路徑 ，結(jié)果可靠、證 據(jù)充分，可選擇路徑⑤ , 直接申請注冊；證據(jù)不足， 則需進(jìn)一步開展前瞻性研究，獲取足夠的證據(jù)支持 注冊申請，設(shè)計類型可參考路徑⑥。
3 其他應(yīng)用情形
“ 異病同治、同病異治”是中藥治療特點之一， 隨著人用經(jīng)驗的積累，中成藥超說明書用藥成為一 種常態(tài)，為更好地規(guī)范用藥，上市后變更研究必不 可少 。其次，中藥研發(fā)的目的也常涉及提高臨床用 藥的順應(yīng)性、降低用藥風(fēng)險、節(jié)約社會資源、保護(hù)珍 貴中藥材的國家政策法規(guī)等情形，改良型新藥或變更的研發(fā)需求也相對較多 。盡管本《指導(dǎo)原則》僅列 舉了 1.1 類和 3.2 類的的研發(fā) ，未涉及已上市中藥 變更（如變更適用人群范圍、變更用法用量等）和改 良型新藥（如增加功能主治）等情形，考慮到《基于 “ 三結(jié)合 ”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原 則（試行）》中提到改良型新藥、已上市中藥變更等 情形，可參考 1.1 中藥復(fù)方制劑，提出溝通交流申 請[15]，筆者認(rèn)為人用經(jīng)驗證據(jù)也可用于此類中藥的 研發(fā)，建議在收集整理已有的人用經(jīng)驗證據(jù)后，積 極與 CDE 提出溝通交流，討論后續(xù)研究策略 。關(guān)于 研發(fā)策略的考慮，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)，提出以下幾 點思考。
對于 2.1 類 ，改給藥途徑的品種，《中藥注冊管 理專門規(guī)定（征求意見稿）》中要求至少應(yīng)進(jìn)行Ⅲ期 臨床試驗[7]，若基于人用經(jīng)驗研發(fā)，建議至少進(jìn)行原 給藥途徑對照的確證性研究，可選擇路徑③或④。
對于 2.3 類，增加功能主治，或上市后變更人群 范圍的品種，建議參照 1.1 類和 3.2 類的研發(fā)策略， 基于人用經(jīng)驗證據(jù)的支持力度，優(yōu)選 7 條路徑中的 1 種進(jìn)行實施。
對于變更用法用量的品種，根據(jù)《已上市中藥 變更事項及申報資料要求》，若療程和劑量無明顯 變化，或療程縮短、劑量降低者，至少應(yīng)進(jìn)行變更前 后對照的確證性臨床試驗；若療程延長、劑量增加， 需按照新藥處理[16]?；谌擞媒?jīng)驗研發(fā)時，前者可考 慮選擇路徑⑤,研究設(shè)計則采用變更前后對照的前 瞻性設(shè)計，后者建議參考 1.1 類，在路徑① ~ ④中選 擇 。關(guān)于兒童用法用量的細(xì)化或完善，例如“兒童酌 減”“在醫(yī)師的指導(dǎo)下應(yīng)用”等，建議優(yōu)先考慮路徑 ⑤~ ⑦。
對于 2.2 類改劑型 ，替代或減去有毒性或者瀕 危的藥味和品種，可積極開展原制劑的人用經(jīng)驗研 究，獲得良好的數(shù)據(jù)作為對照，為后續(xù)研究的設(shè)計 提供支持[17]。
4 小結(jié)
目前，“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系仍處于構(gòu)建 和完善的過程中 。一般認(rèn)為，中醫(yī)藥理論主要指對 “ 理法方藥”合理性的解釋，是中藥復(fù)方制劑臨床應(yīng) 用的依據(jù)，也是開展人用經(jīng)驗研究和（或）臨床試驗 的理論支撐。人用經(jīng)驗是中藥處方/制劑在臨床實踐 中積累的認(rèn)識與總結(jié)，本《指導(dǎo)原則》實際上是指可 以產(chǎn)生支持下一步階段研究或監(jiān)管決策的人用經(jīng) 驗證據(jù) 。臨床試驗是中、西創(chuàng)新藥研發(fā)的必經(jīng)環(huán)節(jié)，其產(chǎn)生的確證性證據(jù)是支持新藥上市的主要依據(jù)。 中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗的互相支撐、相互 協(xié)同，可以充分利用中醫(yī)藥來源于臨床的傳統(tǒng)優(yōu)勢， 節(jié)約臨床試驗資源，加速中藥新藥的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
本《指導(dǎo)原則》闡述了人用經(jīng)驗支持中藥復(fù)方 制劑新藥研發(fā)的主要原則和方法，是對中藥新藥研 發(fā)策略的一次變革式突破與創(chuàng)新 。其鼓勵申辦者采 用真實世界研究等方法，治理臨床積累的人用經(jīng)驗 數(shù)據(jù)，使之形成人用經(jīng)驗證據(jù)，為中藥新藥研發(fā)提 供支持，充分彰顯了中醫(yī)藥“ 源于臨床，歸于臨床 ” 的特點 。本文對《指導(dǎo)原則》中的人用經(jīng)驗、研發(fā)計 劃進(jìn)行了分析和解讀；基于中藥注冊的類別和品種 的特點以及人用經(jīng)驗證據(jù)的充分程度，提出了相應(yīng) 的研發(fā)策略；對于其中未提及的注冊類別，如 2.1~ 2.3 類中藥改良型新藥，筆者參考相關(guān)政策法規(guī)，進(jìn)行了逐一分析和討論，提出了相應(yīng)的研發(fā)路徑選擇 策略，以供業(yè)內(nèi)同仁參考。
