［摘要］ 該文提出中藥新藥研發(fā)應(yīng)基于中醫(yī)臨床價(jià)值觀，闡述了中藥新藥多元臨床價(jià)值如治療作用、輔助治療作用、改善疾 病癥狀、提高生活質(zhì)量、治未病等，從而拓寬中藥新藥臨床適應(yīng)癥 。指出中醫(yī)臨床價(jià)值觀決定中藥新藥臨床療效評價(jià)方法，從 而構(gòu)建具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥新藥臨床評價(jià)體系; 提出要在中醫(yī)理論指導(dǎo)下結(jié)合臨床實(shí)踐去發(fā)現(xiàn)中藥新藥臨床價(jià)值，注重中 醫(yī)藥的理論創(chuàng)新; 藥物臨床價(jià)值沒有大小之分，關(guān)鍵在于滿足患者的臨床需求 。中藥新藥研發(fā)忽視中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，單純依 賴動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗 。與中醫(yī)臨床辨證論治個(gè)體化治療不同，總結(jié)中醫(yī)核心病機(jī)是進(jìn)行中藥新藥開發(fā)的 基礎(chǔ)，要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下總結(jié)疾病病機(jī)，同時(shí)鼓勵(lì)應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法明確疾病診斷 。針對中藥新藥研發(fā)特點(diǎn)，提出要重 視人用經(jīng)驗(yàn)的支撐作用，闡述證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)要點(diǎn)，提倡證候評價(jià)使用客觀化指標(biāo)、選用合適量表和制定合理 療程 。在中藥新藥研發(fā)中不僅需要關(guān)注現(xiàn)代醫(yī)學(xué)安全性指標(biāo)，也應(yīng)觀察中醫(yī)證型演變和特異性中醫(yī)癥狀變化。
2019 年 10 月 20 日《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥 傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“改革完善中藥注冊管理，加快構(gòu) 建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評 證據(jù)體系”，強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥理論在中藥新藥研發(fā)中的作用。
指導(dǎo)中藥新藥的中醫(yī)藥理論包括中藥新藥品種立項(xiàng)依 據(jù)和指導(dǎo)中藥新藥研發(fā)的理論依據(jù) 。 中醫(yī)理論是在古代哲 學(xué)思想指導(dǎo)下，以整體觀為指導(dǎo)，以陰陽五行為框架的理論 體系; 中醫(yī)理論形成于古代，在發(fā)展過程中不斷借鑒、吸收、 融合中國古代豐富的哲學(xué)思想、佛學(xué)、道學(xué)、儒學(xué)及諸子百家 學(xué)說的精華，形成了具有鮮明傳統(tǒng)文化特征的中醫(yī)理論體 系; 涵蓋了中醫(yī)的健康觀念、疾病認(rèn)識、用藥理念、診療行為 和價(jià)值取向諸多方面。
中醫(yī)的健康觀念是以平為期，人體陰陽平衡的狀態(tài)，氣 血運(yùn)行良好，健康良好心態(tài)，誠如《黃帝內(nèi)經(jīng)》載: “陰平陽 秘，精神乃治。”當(dāng)陰陽失和就出現(xiàn)了病理狀態(tài)，此時(shí)就需要 進(jìn)行干預(yù)，通過望、聞、問、切診療模式，運(yùn)用中藥、針灸、推拿 等手段，恢復(fù)人體陰陽平衡、氣血調(diào)和 。中醫(yī)健康觀念、疾病 觀念和獨(dú)特的診療模式，形成了靈活兼顧的處方用藥特點(diǎn)， 臨床往往以患者主訴判斷療效，這與中藥新藥固定處方組織 大規(guī)模生產(chǎn)和強(qiáng)調(diào)評價(jià)中藥療效需要客觀指標(biāo)似乎存在矛 盾，因此需要進(jìn)一步厘清; 下面結(jié)合筆者工作經(jīng)驗(yàn)，談?wù)勚笇?dǎo) 中藥新藥研發(fā)的中醫(yī)藥理論思考。
1 基于中醫(yī)臨床價(jià)值觀中藥新藥研發(fā)
基于臨床價(jià)值是所有新藥研發(fā)出發(fā)點(diǎn)，新藥研究是發(fā)現(xiàn) 臨床價(jià)值的過程 。對于中藥新藥而言就是要提倡基于“中醫(yī) 臨床價(jià)值觀”研發(fā)思路 。醫(yī)學(xué)目標(biāo)是維護(hù)人類健康，應(yīng)在充 分認(rèn)識中醫(yī)臨床價(jià)值觀與西醫(yī)臨床價(jià)值觀有相同之處，也應(yīng) 該看到其差異之處，避免全盤接受西醫(yī)臨床價(jià)值觀 。中醫(yī)臨 床價(jià)值觀是建立在中華民族對生命健康認(rèn)知基礎(chǔ)上的中醫(yī) 臨床診療之目的和預(yù)期效果，以患者臨床綜合獲益為標(biāo)準(zhǔn)， 挽救生命，恢復(fù)健康，減輕痛苦。
臨床價(jià)值觀決定臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的選擇，例如對治療惡性腫瘤新藥，西藥往往以延長腫瘤患者生存時(shí)間作為臨床 主要目標(biāo)，因此以總生存期( overall survival，OS) 作為主要療 效指標(biāo) 。中醫(yī)臨床診療思路認(rèn)為減少患者痛苦和提高生活 質(zhì)量作為臨床主要目標(biāo)，同時(shí)在保持患者尊嚴(yán)和耐受度的前 提下盡可能延長生存時(shí)間，因此治療惡性腫瘤中藥新藥往往 以生活質(zhì)量量表或無進(jìn)展生存期( progression-free survival， PFS) 作為主要療效指標(biāo)。
臨床價(jià)值觀決定臨床療效評價(jià)方法，近年來關(guān)于“以西 醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)中藥新藥”的爭論，實(shí)質(zhì)是沒有正確厘清中醫(yī)臨 床價(jià)值觀與西醫(yī)臨床價(jià)值觀異同; 當(dāng)中、西醫(yī)臨床價(jià)值目標(biāo) 一致的時(shí)候，選擇西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)中藥新藥并無不妥; 當(dāng) 中西醫(yī)臨床價(jià)值目標(biāo)有差異的時(shí)候，顯然臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 也應(yīng)該有差別 。所謂的構(gòu)建具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥新藥臨 床評價(jià)體系問題，核心就是以中醫(yī)臨床價(jià)值觀為指導(dǎo)。
2 中藥新藥臨床價(jià)值多元化
中藥與中華民族文化傳統(tǒng)、生活習(xí)俗緊密聯(lián)系，因此中 藥新藥的臨床價(jià)值更加多元化 。 中藥新藥臨床價(jià)值包括治 療作用、輔助治療作用、改善疾病癥狀、提高生活質(zhì)量、治未 病、給患者提供治療選擇、使用方便和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢等。 具體而言舉例如下: ①治療作用如中藥新藥治療流行性感 冒、新型冠狀病毒感染肺炎等; ②輔助治療作用如中藥新藥 改善癌性疲乏; ③改善疾病癥狀如中藥新藥改善腸易激綜合 征癥狀; ④提高生活質(zhì)量如中藥新藥改善慢性心力衰竭患者 的生活質(zhì)量; ⑤治未病如中藥新藥減少腦卒中患者再發(fā); ⑥給患者提供治療選擇，如某些晚期癌癥患者如果拒絕手術(shù) 或化療; ⑦使用方便藥如治療痔瘡發(fā)作的外用中藥; ⑧與其 他昂貴治療比較具有的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢 ?；谀壳爸形麽t(yī)協(xié)同 臨床實(shí)際，與西藥合用增效減毒或減少西藥使用劑量亦是中 藥新藥的臨床價(jià)值［1］。
充分認(rèn)識中藥臨床價(jià)值多元化，可以拓寬中藥新藥的臨 床適應(yīng)癥; 例如在我國南方地區(qū)夏季許多人群有“上火”的癥 狀，表現(xiàn) 為 眼 睛 紅 腫、口 角 糜 爛、尿 黃、牙 痛、咽 喉 痛 等 癥狀［2］; 中醫(yī)在臨床有治療“上火”的需求，開發(fā)相應(yīng)中藥新藥 就有臨床價(jià)值，應(yīng)該予以鼓勵(lì)。
精準(zhǔn)的臨床定位是中藥新藥研發(fā)成功的前提，中藥臨床 價(jià)值多元化有助于中藥新藥臨床定位，抓住主要治療目標(biāo)避 免臨床定位寬泛 。同時(shí)基于中藥新藥臨床價(jià)值多元化，中藥 新藥臨床療效可以是綜合性評價(jià)，應(yīng)鼓勵(lì)開展中藥綜合療效 評價(jià)的方法學(xué)研究與應(yīng)用，避免中藥新藥一律使用單一 的臨 床療效評價(jià)指標(biāo)。
3 中藥新藥臨床價(jià)值的發(fā)現(xiàn)
藥物的臨床價(jià)值目前沒有公認(rèn)的定義，通常認(rèn)為臨床價(jià) 值是指滿足臨床需求; 對臨床需求患者及其家屬、醫(yī)生和醫(yī) 保部門的認(rèn)識和考慮角度可能不完全一致?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有 載: “天覆地載，萬物悉備，莫貴于人。”因此中藥新藥開發(fā)應(yīng) 該以患者需求為主要考慮方向; 藥物只要有臨床價(jià)值、有臨 床需求就值得進(jìn)行開發(fā)研究，只有急需藥物與常規(guī)藥物之 分，不應(yīng)該人為去區(qū)分臨床價(jià)值大小，治療嚴(yán)重或危及生命 疾病的新藥可以加速審批。
目前已有上市品種眾多，功能主治與臨床適應(yīng)癥雷同， 發(fā)現(xiàn)臨床價(jià)值是中藥新藥研究主要困難; 克服困難的關(guān)鍵在 于基于中醫(yī)理論指導(dǎo)，到臨床中發(fā)現(xiàn)問題 。以腎虛證為例， 腎陽虛可以出現(xiàn)腰酸、四肢發(fā)冷、畏寒、水腫等癥狀，治療腎 陽虛已有經(jīng)典名方金匱腎氣丸，是否就不需要再研發(fā)中藥新 藥 。通過臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)老年腎陽虛患者很多出現(xiàn)夜尿次數(shù) 多，影響睡眠和生活質(zhì)量，夜尿起床跌倒導(dǎo)致骨折臨床案例 常見［3］; 目前針對以減少夜尿次數(shù)為主要目的的補(bǔ)腎中藥尚 沒有，則開發(fā)此類中藥新藥就具有臨床價(jià)值 。腎陰虛臨床癥 狀有腰酸、燥熱、盜汗、虛汗、頭暈、耳鳴等，治療腎陰虛已有 經(jīng)典名方六味地黃丸 。通過臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)腎陰虛耳鳴患者 往往伴有失眠，耳鳴與失眠互相影響形成惡性循環(huán)［4］，開發(fā) 針對腎陰虛伴有失眠的中藥新藥就具有臨床價(jià)值 。 中醫(yī)體 質(zhì)學(xué)說認(rèn)為因先天、年齡、性別、精神、生活條件及飲食、地理 環(huán)境、疾病、體育鍛煉、社會因素等形成不同的體質(zhì)，而體質(zhì) 因素與發(fā)病有很大的相關(guān)性; 已有臨床觀察發(fā)現(xiàn)青少年女生 痰濕體質(zhì)與成年后多囊卵巢綜合征之間存在密切關(guān)聯(lián)［5］; 但 基于干預(yù)痰濕體質(zhì)以預(yù)防多囊卵巢綜合征中藥新藥尚沒有， 因此開展此類中藥新藥研發(fā)具有臨床價(jià)值 。諸如此類案例 甚多，要避免中藥新藥開發(fā)低水平重復(fù)，關(guān)鍵就是要在中醫(yī) 藥理論指導(dǎo)下結(jié)合臨床實(shí)踐去發(fā)現(xiàn)其獨(dú)特的臨床價(jià)值。
4 重視中藥新藥的中醫(yī)理論指導(dǎo)
一段時(shí)間以來，某些中藥新藥研發(fā)有忽視中醫(yī)藥理論的 趨勢; 對于從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取 物及其制劑，關(guān)注動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和其作用機(jī)制尚可以理解。 對于中藥復(fù)方制劑則應(yīng)該重視中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，形成與目標(biāo) 適應(yīng)癥合理的功能主治; 如果只是單純從實(shí)驗(yàn)室藥理藥效研 究結(jié)果出發(fā)，可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗 。例如盆腔炎性疾病后 遺癥是婦科常見疾病，臨床多見腹脹痛或刺痛，或腰骶酸痛，帶下量多，伴有神疲乏力，經(jīng)期腹痛加重，經(jīng)期延長等 。
某中藥復(fù)方新藥組方但見“炎”字，就用清熱解毒苦寒之品 。動物 實(shí)驗(yàn)提示能降低苯酚膠漿致慢性盆腔炎模型大鼠子宮、卵 巢、輸卵管的病理評分，增加大腸桿菌致慢性盆腔炎模型大 鼠的溶菌酶含量; 降低大腸桿菌致慢性盆腔炎模型大鼠的子 宮和卵巢質(zhì)量指數(shù)，增加大腸桿菌致慢性盆腔炎模型大鼠的 胸腺和脾臟重量指數(shù)，降低大腸桿菌致慢性盆腔炎模型大鼠 子宮、卵巢、輸卵管病理評分 。延長扭體發(fā)生潛伏期，減少扭 體發(fā)生次數(shù)，提高環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的胸腺指數(shù)，提示 該方有消炎止痛作用 。雖然動物實(shí)驗(yàn)對 2 種慢性盆腔炎模 型均有較好療效，但是該藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果療效甚差，且 不少受試者出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)如胃痛、惡心等癥狀 。在對 臨床試驗(yàn)結(jié)果討論中認(rèn)識到忽視中醫(yī)藥理論，組方原則出現(xiàn) 問題 。中醫(yī)理論認(rèn)為女子經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳皆以血為用; 沖為血 海，任為陰脈之海，主人身之精血津液，婦人經(jīng)期產(chǎn)后血室正 開，余血未盡，易為六淫、七情、飲食、勞倦及房勞所傷，影響 沖任氣血以致成瘀為患此病，血瘀為其主要病機(jī)［6］。又該病 常因治療不及時(shí)或不徹底轉(zhuǎn)變而來，反復(fù)發(fā)作，病程長達(dá)數(shù) 年甚于十余年，氣血郁滯下焦日久，損傷人體元?dú)?，加重?nbsp;情; 中醫(yī)治法以溫經(jīng)散寒止痛，益氣扶正化瘀止痛為宜，選用 清熱解毒苦寒之品，豈能奏效 。此類情況并不少見，所以說 強(qiáng)調(diào)中藥新藥研發(fā)要重視中醫(yī)理論指導(dǎo)是有針對性的。
5 基于核心病機(jī)的中藥新藥研發(fā)
有不少學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)臨床是辨證論治、一人一方，而中 成藥本質(zhì)是用同一處方治療一大批患者，這樣才能組織大規(guī) 模生產(chǎn)，醫(yī)藥是否因此存在相悖邏輯? 作為中醫(yī)術(shù)語的“辨 證論治”出現(xiàn)于 1955 年，1958 年人民衛(wèi)生出版社出版南京中 醫(yī)學(xué)院編著《中醫(yī)學(xué)概論》出現(xiàn)“辨證”兩字; 1961 年人民衛(wèi) 生出版社出版北京市中醫(yī)學(xué)校編《辨證施治綱要》，產(chǎn)生了辨 證論治詞目; 1974 年人民衛(wèi)生出版社出版《中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)》把 辨證論治總結(jié)為中醫(yī)學(xué)特色［7］。 由于現(xiàn)在中醫(yī)院校教育教 材編寫方便，各類疾病下均分若干證型，故而辨證論治成為 目前中醫(yī)臨床主診療方法 。其實(shí)中醫(yī)診病手段豐富多彩，不 僅有辨證論治，也有辨病論治、治療證候和對癥處理等。事實(shí) 上中醫(yī)臨床思維是辨病為先，辨證次之; 如果能夠發(fā)現(xiàn)疾病普 遍規(guī)律，針對疾病核心病機(jī)統(tǒng)一處方用藥是合適的; 某些特殊 情況如急性傳染病新型冠狀病毒感染肺炎，更是主張統(tǒng)一處 方救治［8］。辨證論治屬于精準(zhǔn)個(gè)體化治療，是建立在對疾病 有充分認(rèn)識基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療; 辨證論治個(gè)體化治療與抓 住核心病機(jī)統(tǒng)一處方中成藥治療并不矛盾、各有優(yōu)勢。
至于中藥新藥研發(fā)，應(yīng)重點(diǎn)聚焦于通過臨床觀察疾病發(fā) 生、發(fā)展、變化及其結(jié)局發(fā)現(xiàn)規(guī)律，以陰陽五行、氣血津液、藏 象、經(jīng)絡(luò)、病因和發(fā)病基礎(chǔ)理論為依據(jù)，闡述疾病的核心病 機(jī)，繼而針對核心病機(jī)提出共性處方，即所謂的“辨機(jī)論治”。 病機(jī)理論早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已奠定了基礎(chǔ)，《素問·至真要 大論》提出“審查病機(jī)，無失氣宜”“謹(jǐn)守病機(jī)，各司其屬”。
病機(jī)是中醫(yī)對疾病共性規(guī)律的認(rèn)識，病機(jī)是相對恒定的和有 規(guī)律的，掌握了疾病的機(jī)制，基于核心病機(jī)形成固定處方，是 進(jìn)行中藥新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。
在中藥新藥臨床試驗(yàn)中進(jìn)行“辨機(jī)論治”，需要將傳統(tǒng)的 “ 四診八綱”升級“五診十綱”。在傳統(tǒng)的四診“望、聞、問、 切”基礎(chǔ)上增加“查”，“查”為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一切檢驗(yàn)檢查方 法，與時(shí)俱進(jìn)，做到診斷明確和精細(xì)，明確疾病的病機(jī) 。在傳 統(tǒng)的八綱“陰陽、表里、寒熱、虛實(shí)”增加“有無”，這是涉及功 能性疾病和器質(zhì)性疾病重大臨床問題，例如診斷為“胸痛 ” 者，必須了解其冠狀動脈有無狹窄; 腎區(qū)腰痛者，必須了解有 無腎結(jié)石; 咳嗽咳血者，必須了解肺部有無腫物、有無血栓， 從而明確病機(jī)，繼而提出治療方法［9］。
6 人用經(jīng)驗(yàn)在中藥新藥研發(fā)中的支撐作用
一直以來中醫(yī)界有說法的是，許多中藥已經(jīng)有非常豐富 的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，為什么還要開展臨床試驗(yàn)，不可以直接批 準(zhǔn)上市嗎? 中藥新藥研發(fā)與西藥新藥研發(fā)技術(shù)路徑不一樣， 西藥新藥研發(fā)多基于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)現(xiàn)，而中藥新藥研發(fā) 顯著特點(diǎn)主要是基于臨床應(yīng)用效果，之后開展中藥新藥研 發(fā) 。因此重視中藥人用經(jīng)驗(yàn)支撐作用，有助于中藥新藥明確 臨床定位，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇臨床評價(jià)指標(biāo); 減免相應(yīng) 的申報(bào)資料，縮短研發(fā)周期，加快中藥新藥上市。
中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足 臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療 認(rèn)識的概括總結(jié)［10］。 中藥人用經(jīng)驗(yàn)處方主要來源于文獻(xiàn)、 醫(yī)院制劑、科研項(xiàng)目、協(xié)定處方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、民間驗(yàn)方等。 人用經(jīng)驗(yàn)資料主要來源途徑包括專家訪談、臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總 結(jié)、病案資料整理、文獻(xiàn)整理、臨床科研資料整理等 。理想的 中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料是滿足藥學(xué)相關(guān)性要求，臨床定位準(zhǔn)確， 適用人群清晰，臨床療效明確，臨床安全性數(shù)據(jù)記錄完整。 中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)是為中藥新藥注冊提供支撐證據(jù)，因此開 展人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)應(yīng)具有以下基本條件，包括處方藥味、劑量 與擬申報(bào)的新藥一致; 制備工藝與擬申報(bào)的新藥基本一致， 或能夠說明制備工藝差異不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸 收、利用發(fā)生明顯改變; 用法與擬申報(bào)的新藥一致，用量基本 一致; 適用的人群及適應(yīng)癥與擬申報(bào)的新藥一致或基本一 致; 療程與擬申報(bào)的新藥一致或基本一致; 反映人用經(jīng)驗(yàn)的 臨床療效指標(biāo)應(yīng)為公認(rèn)的療效指標(biāo); 具有人用經(jīng)驗(yàn)的安全性 數(shù)據(jù); 人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、客觀、合法和可溯 源，注意避免偏頗。
7 證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)考慮
主治為中醫(yī)證候的中藥新藥又稱為證候類中藥新藥， 2018 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《證候類中藥新藥臨床研 究一般考慮》后，開展新藥臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目尚不多，還存在一 些技術(shù)難點(diǎn) 。例如涉及證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)療效指標(biāo) 選擇，應(yīng)根據(jù)證候類中藥臨床定位和臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ竭x擇合理 的療效評價(jià)指標(biāo)［11］。以證統(tǒng)病模式建議主要療效指標(biāo)為證候療效，次要療效指標(biāo)為疾病療效，其他療效指標(biāo)可選擇臨 床癥狀與體征改善、生活質(zhì)量提高、理化指標(biāo)改善等 。 中醫(yī) 病證結(jié)合模式建議主要療效指標(biāo)為中醫(yī)疾病療效，次要療效 指標(biāo)為證候療效，其他療效指標(biāo)可選擇臨床癥狀與體征改 善、生活質(zhì)量提高、理化指標(biāo)改善等 。單純中醫(yī)證候模式建 議主要療效指標(biāo)為證候療效，次要療效指標(biāo)可選擇主癥療 效、其他臨床癥狀與體征改善、生活質(zhì)量提高、理化指標(biāo)改善 等 。如果以改善證候的特定癥狀或體征為治療目的，應(yīng)選用 目標(biāo)癥狀或體征作為主要療效指標(biāo)，次要療效指標(biāo)可選擇證 候療效、其他癥狀與體征改善、生活質(zhì)量提高、理化指標(biāo)改善等。
鼓勵(lì)制定中醫(yī)證候評價(jià)量表，經(jīng)過靈敏度、特異度驗(yàn)證 后，投入臨床試驗(yàn) 。如沒有公認(rèn)的中醫(yī)證候評價(jià)量表，可根 據(jù)適應(yīng)癥預(yù)先設(shè)定具有臨床價(jià)值的界值，采用減分率按二分 類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，應(yīng)用現(xiàn)代檢測指標(biāo)對中醫(yī)證候進(jìn)行量 化，借鑒視覺模擬評分法對臨床癥狀、體征進(jìn)行評分 。原則 上不采用計(jì)分四級標(biāo)準(zhǔn)法( 臨床痊愈、顯效、有效、無效) 。鼓 勵(lì)引入患者報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)，將患者“ 自評”與醫(yī)生“他評 ” 相結(jié)合，以提高中醫(yī)證候療效評價(jià)準(zhǔn)確性。
中醫(yī)證型大致可以分為 2 種類別，一類是群體表現(xiàn)較為 一致，癥狀、舌脈持續(xù)較長時(shí)間，有一定的規(guī)律，比較恒定，稱 為“恒證”; 另一類是癥狀舌脈持續(xù)時(shí)間短、演變快，稱為“變 證”。一般來說證候類中藥新藥以選“恒證”為宜，比較好評 價(jià); 但同時(shí)這類證候治療的療程會較長，所以基于風(fēng)險(xiǎn)考慮 要合理確定其療程和隨訪點(diǎn) 。證候類中藥新藥臨床研究人 群選擇，受試者入組是以證候診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，基于保護(hù)受試 者原則，臨床研究人群選擇仍然需要考慮疾病情況［12］。納 入研究人群要考慮如果某個(gè)證候病情很嚴(yán)重，基于受試者保 護(hù)原則也是需要予以排除的，例如嚴(yán)重“陽明腑實(shí)”證，恐力 不逮則生病變，不合適納入研究 。某些證候傳變很快，或是 一證未罷，又見他證者，均不宜納入研究 。在一定時(shí)間內(nèi)證 候病情未達(dá)到某種程度的改善，或發(fā)現(xiàn)證候轉(zhuǎn)化不符合演變 規(guī)律，出現(xiàn)“逆?zhèn)?rdquo;，或出現(xiàn)病性轉(zhuǎn)化，都不適宜繼續(xù)研究。
證候類中藥新藥療程可基于已有的人用數(shù)據(jù)，或者同類 中藥制劑數(shù)據(jù)，或是研究者臨床經(jīng)驗(yàn)來確定 。從安全性角度 看，不適宜療程太長，一般情況下不超過 3 個(gè)月 。 由于中醫(yī) 證候復(fù)雜性和個(gè)體差異性，在研究中往往會發(fā)現(xiàn)每個(gè)受試者 改善速度差異較大; 如果研究中發(fā)現(xiàn)某個(gè)受試者證候或癥狀 已經(jīng)明顯改善，可以及時(shí)終止該案例，作為合格及有效病例， 沒有必要完成療程，符合中醫(yī)“中病即止”理論 。隨訪時(shí)間設(shè)計(jì)，要參考應(yīng)該研究目標(biāo)證候或癥狀改善所需要時(shí)間和安全 性保證需要 。從安全性角度看，至少入組 2 周內(nèi)要隨訪 1 次，入組 1 個(gè)月內(nèi)至少進(jìn)行安全性檢驗(yàn)檢查 1 次［13］。如果處 方中含有毒藥材，或者使用中藥制劑用量超過藥典規(guī)定，或 以往研究經(jīng)驗(yàn)提示處方中含有可能導(dǎo)致肝腎功能損傷的藥 材等情況; 則隨訪和安全性檢查需要更為密集。
8 中醫(yī)理論指導(dǎo)下中藥新藥安全性評價(jià)
安全性對于藥品是否能夠批準(zhǔn)上市十分重要，中藥新藥 應(yīng)依據(jù)處方組成、既往臨床經(jīng)驗(yàn)、納入目標(biāo)適應(yīng)癥人群特點(diǎn)、 藥理毒理研究結(jié)果，進(jìn)行安全性方面的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí) 施 。 目前中藥新藥安全性指標(biāo)主要指實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、癥狀 和體征，包括所有發(fā)生的不良事件、一般體格檢查( 身高、體 質(zhì)量、體溫、血壓、心率、脈搏等) 、重要體征檢查等; 實(shí)驗(yàn)室檢 查如血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、大便潛血、肝功能相關(guān)檢測指 標(biāo)、腎功能相關(guān)檢測指標(biāo)、心臟功能相關(guān)檢測指標(biāo)等，這些現(xiàn) 代醫(yī)學(xué)指標(biāo)引入和應(yīng)用對中藥安全性提供有力的保障; 同時(shí) 應(yīng)該結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)，從中醫(yī)角度對中藥安全性進(jìn)行評價(jià)。
疾病發(fā)生發(fā)展有一定規(guī)律，相應(yīng)的中醫(yī)證型演變也有一 定規(guī)律，臟肪之間的生克制化傳變，一般來說由肪及臟，其病 較重臟病難治; 由臟及肪其病較輕，肪病易醫(yī) 。五臟疾病的 傳變與五行生克制化規(guī)律有密切聯(lián)系 。其傳變的一般規(guī)律 為相乘、反侮、母病及子、子病及母 4 個(gè)方面，再加上本臟自 病，則為 5 種不同情況 。一般來說母病及子和相乘傳變謂之 順傳，子盜母氣和反侮傳變謂之逆?zhèn)? 出現(xiàn)“逆?zhèn)?rdquo;則需要注 意是否屬于不良事件 。六經(jīng)傳變、衛(wèi)氣營血傳變也有一定規(guī) 律，如果是六經(jīng)傳變不按六經(jīng)次序循經(jīng)相傳，或者衛(wèi)氣營血 傳變出現(xiàn)“逆?zhèn)?rdquo;，也要注意是否屬于不良事件。
疾病及其各階段的證候，其主要性質(zhì)不外寒、熱、虛、實(shí) 4 種，疾病在發(fā)展過程中可以出現(xiàn)病性的轉(zhuǎn)化，指由寒化熱、由 熱轉(zhuǎn)寒、由實(shí)轉(zhuǎn)虛和因虛致實(shí)，可以是疾病發(fā)展，也可能是失 治、誤治、藥物無效等因素導(dǎo)致，因此也要注意是否屬于不良 事件 。臨床中還有一種可能，即證候變化是由于治療措施導(dǎo) 致的，例如水腫水濕浸潰證患者，可能服用利水之品太過，出 現(xiàn)了陰虛證之表現(xiàn)，這類證候變化在證候類臨床研究中應(yīng)歸 屬于不良事件，必須予以重視 。證候轉(zhuǎn)化/ 變化在臨床很常 見，但在以往“病證結(jié)合”模式中對這點(diǎn)關(guān)注很少，這是中醫(yī) 藥臨床所具有的獨(dú)特要素; 研究者應(yīng)該根據(jù)中醫(yī)理論，謹(jǐn)守 病機(jī)，作為療效和安全性評價(jià)的依據(jù)。
證候類 臨床中藥 新 藥 臨床研究雖然關(guān)注點(diǎn)核心在于證候，但不代表可以完全拋開對觀察疾病 。當(dāng)證候改變與 主要疾病進(jìn)展不相關(guān)時(shí)候，疾病變化與預(yù)后應(yīng)該作為證候臨 床研究特有安全性評價(jià)指標(biāo)予以關(guān)注 。證候合并多種疾病 時(shí)，如果其中一個(gè)或多個(gè)疾病出現(xiàn)惡化/ 加重，也應(yīng)作為不良 事件予以記錄 。即使是如果以改善證候中某個(gè)癥狀為主要 目的的研究，涉及所有疾病變化與預(yù)后應(yīng)作為特有安全性評 價(jià)指標(biāo) 。證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)可能發(fā)現(xiàn)該癥狀是明顯 改善了，但是證型中其他癥狀可能加重，或出現(xiàn)新的癥狀，則 應(yīng)歸屬于不良事件 。例如以改善腎陽虛證夜尿頻多癥狀為 主要療效指標(biāo)的研究，經(jīng)過治療可能夜尿次數(shù)減少了，但由于藥物 溫 與 太 過 出 現(xiàn) 牙 根 腫 痛 癥 狀，都 應(yīng) 判 斷 為 不 良 事件［16］。
總之，中藥新藥研發(fā)要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，緊密結(jié) 合臨床實(shí)踐，注重中醫(yī)藥理論創(chuàng)新，注重臨床價(jià)值發(fā)現(xiàn)，才能夠開發(fā)出真正的的創(chuàng)新藥物。
