摘要： 本文探討了中藥新藥的人用經驗應用思路和中藥新藥申報與創(chuàng)新問題。結合澳大利亞古方來源中 成藥品種情況、澳大利亞登記類藥品管理、日本漢方制劑品種情況、日本非處方藥管理模式進行匯總分 析。應用人用經驗的重點在于不同風險程度和不同表述方式所對應的適應證需提供不同等級的臨床研究 證據。不同風險中藥新藥適應證可選擇不同的表述方式，不同的表述方式可考慮按對應體系的臨床評價 標準來進行評估。需重視做好中藥新藥傳承與創(chuàng)新的政策平衡，建議在給予具有人用經驗的中藥注冊申 請政策優(yōu)惠的同時，考慮給經實驗優(yōu)化的中藥獲批上市后銷售上的利好。
2019年發(fā)布的《關于促進中醫(yī)藥 傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》強調"加快構建中醫(yī)藥理論、 人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系， 優(yōu)化基于古代經典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機構制劑等具有人用經驗的中藥新藥審評技術要求，加快中藥 新藥審批”。本文總結出應用人用經驗的相關考慮， 對澳大利亞古方來源中成藥品種情況、澳大利亞登記 類藥品管理、日本漢方制劑品種情況、日本非處方藥(OTC) 管理模式的研究心得進行匯總分析，并對中 藥注冊申請進行拓展思考，提出“適應證分類管理模 式"供參考，探討中藥非處方藥申報思路，并對臨床 評價難點—— 無特定適應證的證候類中藥或民族藥進 行思考。
1 人用經驗應用的相關思考
人用經驗如何應用，國內外尚無成熟的應用模式， 因此，人用經驗的應用是政策制訂的難點之一。目前， 關于人用經驗應用的相關文件正在起草制訂中。本文 就相關問題進行了思考，通過對澳大利亞登記類藥品 管理、日本非處方藥 (OTC) 管理模式的研究心得進行 匯總分析，總結出人用經驗應用的適用范圍、基本要 求、臨床研究證據要求以及相關申報建議，以供探討。
1.1 中藥新藥審評審批政策研究思路
中藥新藥審評審批政策的總體思路為借鑒境外中 藥/植物藥審評審批政策的有益經驗，獲得注冊監(jiān)管、 技術要求、品種信息，綜合分析得到有針對性的建議。
1.1.1 研究范圍的考慮因素 確定境外中藥/植物藥審 評審批相關的政策研究點，考慮的因素包括：①在境 外以藥品身份上市銷售；②藥用物質來源于中藥/草 藥/植物等天然物質。以這兩個因素作為研究對象的選 擇依據，考慮重點研究兩個國家植物藥的管理情況和 技術要求，包括日本漢方制劑和澳大利亞登記藥品。
1.1.2 日本漢方制劑 日本漢方制劑有兩種管理模式：
一是適應證分類管理2(對適應證進行分類，規(guī)定每 類適應證可用的生藥),二是品種目錄管理3(類似于 經典名方100首)。日本漢方制劑以品種目錄管理的模 式為主，同名稱品種不同廠家產品之間的處方量、提 取物量、適應證表述、日服提取物量、日服飲片量等 均存在差異。
1.1.3 澳大利亞登記藥品/經評估登記藥品 澳大利亞藥品管理局 (Therapeutic Goods Administration,TGA) 對臨床研究證據進行等級劃分[含隨機對照試驗、比 較研究(非對照)、觀察性研究(隊列研究、病例對照 研究)、文獻等],并按風險程度劃分出高風險、中風險、低風險適應證l56, 不同風險程度的適應證提供不 同等級的證據。澳大利亞獲批的中成藥，同名稱品種不 同廠家產品之間也存在和漢方藥類似的差異。
① 澳大利亞登記藥品的管理模式：制訂“許可成 分清單” (含藥材、化學成分、酶類等),“許可適應 證清單”8(均為低風險適應證)。在兩個清單范圍內 的藥品，提供證據后即可上市，不一定需要提供申請 人的研究數據。
② 澳大利亞經評估登記藥品適應證9:應包含一 個中風險適應證，并要求提供高質量的研究數據，含 非臨床藥效學和臨床研究數據。澳大利亞經評估登記 藥品的仿制藥或新藥上市路徑，含有中藥可申報的路 徑，可為同名同方藥，以及中藥非處方藥上市注冊的 可能情形之一—— 同名同方的已上市中藥非處方藥的 上市申報提供參考。
1.2 人用經驗的適用范圍
古方加減方、臨床經驗方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機構 中藥制劑這四種來源的中藥新藥均具有臨床使用經驗。 其中醫(yī)療機構中藥制劑在處方、工藝、用法用量、適應 證等方面比較明確和固定，并且相對于其他三種以個 別醫(yī)師為主用藥的情況，醫(yī)療機構中藥制劑的應用范 圍較廣，可在醫(yī)院內使用，或醫(yī)院間調劑使用。因此應 用人用經驗進行申報資料減免的政策，建議從醫(yī)療機 構中藥制劑開展調研，為應用人用經驗提供參考。
1.3 人用經驗的基本要求
在日服處方量、處方藥味及藥味用量比例、制備 工藝、劑型、用法用量、適應證等方面，需提供充分 證據證明人用經驗與擬申報新藥的一致性。除湯劑可 制成顆粒劑外，其余劑型應當與既往臨床應用一致。
1.4 人用經驗的臨床研究證據要求
應用人用經驗的重點在于不同風險程度和不同表 述方式所對應的適應證需提供不同等級的臨床研究證 據。結合對澳大利亞經評估登記類藥品的管理模式， 對應用人用經驗需提供的臨床研究證據整理如下，詳 見表1及表2。
從高到低臨床研究證據來源的層次為：系統(tǒng)評價、 多中心隨機對照試驗、小型隨機對照試驗、比較研究(非 對照)、觀察性研究(隊列研究、病例對照研究)、非系 統(tǒng)的廣義評價(包括數據庫)、《中國藥典》、 SCI 文獻。
1.5 人用經驗的申報建議
定位于高風險適應證的具人用經驗的中藥新藥建 議簡化申報，即申報資料建議免藥效學試驗，不免2 期臨床；定位于中風險適應證的具人用經驗的中藥新藥建議申報資料免藥效學試驗，視情況免2期臨床； 定位于低風險適應證的具人用經驗的中藥新藥可考慮 備案形式。
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2 關于中藥新藥申報的拓展思考
為了更好地鼓勵中藥的創(chuàng)新發(fā)展，可考慮新增中藥 非處方藥的申報方式，并針對無特定適應證的證候類中 藥或民族藥臨床評價的難點尋找改善措施，結合對澳大 利亞登記類藥品、日本非處方藥的注冊管理模式的研究 情況，提出以下建議。
2.1 不同風險中藥新藥的適應證表述及臨床評價標準 建議
通過對澳大利亞治療用品管理局 (TGA) 官網提 供的澳大利亞治療用品注冊簿 (ARTG) 數 據 庫 [ 以 及我國的藥智數據庫 進行檢索，梳理澳大利亞古方 來源中成藥、日本漢方制劑的同名稱不同獲批產品的 藥品概要或說明書信息，結果見表3。
根據表3結果，對不同風險中藥新藥的適應證表 述有以下建議：高風險適應證僅以現代醫(yī)學術語表述， 或同時用功能主治和現代醫(yī)學術語表述；中、低風險 適應證表述可僅為功能主治，或僅為現代醫(yī)學術語表 述，或同時用功能主治和現代醫(yī)學術語表述。由申請 人決定適合的表述方式，并提供符合要求的人用經驗 證據。根據申請人選擇的不同表述方式，按對應體系 的臨床評價標準進行評估。
2.2 適應證分類管理模式
可考慮劃分出若干中風險適應證/功能主治范圍，并制訂每個適應證/功能主治范圍內許可使用的藥材清 單。例如列出若干個適應證范圍，每個適應證范圍下細 分若干適應證，并為每個適應證列出許可的藥材清單， 可根據中醫(yī)理論或傳統(tǒng)醫(yī)藥理論進行自由組方。適應 證/功能主治的入選依據可參考我國古代名方的古代和 現代適應證/功能主治，每個適應證/功能主治范圍所 對應藥材的入選依據可根據古代名方的古代和現代處 方藥味的使用情況進行考慮。在確定了適應證/功能主 治范圍及其對應的藥材清單的基礎上，根據申報資料 的簡化程度，再考慮是否對處方藥味用量比例、日服用 量、制備工藝、劑型等進行限定。
2.3 中藥非處方藥申報建議
如考慮增加中藥非處方藥申報，適用的情況包 括：①具有人用經驗，定位于中、低風險適應證的中 藥。即定位于中風險適應證的具人用經驗中藥，建議 簡化申報，即申報資料減免(免藥效學試驗，視情況 免2期臨床);定位于低風險適應證的具人用經驗中藥， 也可考慮備案形式。②適應證分類管理范圍內的，定 位于中風險適應證的中藥。
2.4 無特定適應證的證候類中藥或民族藥申報建議
無特定適應證的證候類中藥或民族藥在評估上存 在一定困難，為鼓勵該類新藥的研發(fā)，可考慮的申報 思路為：①具有人用經驗中藥/民族藥的簡化申報或 考慮備案形式；②適應證分類管理形式。
3 中藥新藥傳承與創(chuàng)新的政策平衡
對于中藥新藥的傳承和創(chuàng)新，有兩種建議： 一種 是尊重臨床經驗，保持與人用經驗的一致性，不通過 實驗研究追求優(yōu)質處方、優(yōu)秀制法、好的藥效，享受 減免藥效或臨床試驗的政策利好；另一種是遵循中 醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，將臨床經驗與藥學實驗研究結合，進 行中藥新藥的研發(fā)、預測、評價、擇優(yōu)。可考慮的研 究方法舉例12-16:以藥效活性成分作為質量控制指標 (Q-marker), 建立標準制劑控制模式，采用定量指紋 圖譜技術進行研發(fā)。具體措施包括：①采用處方均勻 設計法(要求用藥總量不變),以動物的藥效實驗結果 為參考，采用偏相關回歸分析法，找到每個藥味與考 察的藥效指標的相關系數大小；②依據各藥味的藥效 作用指標大小重新設計處方量，在第二次處方的藥效 實驗結果基礎上篩選出好的藥效、好的工藝，優(yōu)化處 方，在保持總藥效作用不變情況下盡可能降低日服用 量；③通過總結和研究譜效關系，創(chuàng)建中藥標準制劑 的控制模式，實現藥效物質量值傳遞的系統(tǒng)化控制。
對于第1種尊重臨床經驗的情況，技術要求及申 報資料要求如放得過寬，可能不利于中藥創(chuàng)新發(fā)展。 第二種結合實驗研究的研發(fā)方式，可能采用更多的新 工藝、新技術創(chuàng)新中藥，對于中藥科研成果的轉化、 中藥品質的提升、中藥價值的提高、中藥產業(yè)的健康 發(fā)展有積極意義。中藥新藥的相關政策制訂，需在給 予尊重臨床經驗的中藥注冊申請政策優(yōu)惠的同時，考 慮給經實驗優(yōu)化的中藥獲批上市后銷售上的利好，例如，如果經實驗優(yōu)化的中藥新藥是在現代醫(yī)藥理論指 導下使用，其適應證用現代醫(yī)學術語表述，則屬于天 然藥物新藥，又可稱為“基于中藥提取的天然藥物”。 從理論上理解，天然藥物新藥在開具處方上不應受限 于中醫(yī)醫(yī)師。
4 結語
守正創(chuàng)新，不是守著傳統(tǒng)文化不變，而是重在文 化更新；不是以傳統(tǒng)經驗替代現代知識，而是以傳統(tǒng) 經驗輔以現代技術知識，根據現代需要，用科學方法， 學習和實踐古人的有益教誨，這是當前做好中藥守正 創(chuàng)新不可推卸的歷史責任。中藥事業(yè)的發(fā)展沒有現成 模式可以參考，中藥與西藥互為補充，只有采用多元 化的思維方式，構建多層次、多形式的中藥發(fā)展理念， 才能開創(chuàng)中藥發(fā)展新局面。
