[摘要] 收集和總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)資料，形成高質(zhì)量數(shù)據(jù)和可用于評(píng)價(jià)的證據(jù)是中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究關(guān)鍵環(huán)節(jié)。該文論述人用經(jīng)驗(yàn)資料收集、整理和總結(jié)，指出人用經(jīng)驗(yàn)收集應(yīng)圍繞中藥新藥處方來(lái)源展開(kāi)，基于辯證思維、用藥經(jīng)驗(yàn)、組方特點(diǎn)和臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納；收集內(nèi)容包括處方、工藝、臨床定位與適用人群、療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)等；收集方法包括訪談、臨床資料總結(jié)和數(shù)據(jù)挖掘等?；谌擞媒?jīng)驗(yàn)資料形成的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為藥品注冊(cè)資料時(shí)，要保證數(shù)據(jù)來(lái)源的合法、合規(guī)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬清晰；數(shù)據(jù)來(lái)源須符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，為避免利益沖突宜委托獨(dú)立的第三方進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；制定人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制措施，以保證數(shù)據(jù)可溯源性、完整性、一致性和準(zhǔn)確性，避免數(shù)據(jù)偏倚；人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)包括準(zhǔn)確的臨床定位與適用人群、公認(rèn)的臨床療效和安全性等關(guān)鍵數(shù)據(jù)。形成人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)后，要制定人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，通過(guò)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析和臨床解讀，從而產(chǎn)生可用于評(píng)價(jià)的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。
臨床實(shí)踐是中醫(yī)經(jīng)方、驗(yàn)方形成與發(fā)展的主要源泉，中藥新藥的處方往往在其制劑獲準(zhǔn)上市前即具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，這成為中藥新藥研發(fā)所具有的顯著特征之一?！吨泄仓醒?nbsp;國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》提出改革完善中藥注冊(cè)管理，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》進(jìn)一步明確中藥新藥研發(fā)方向，人用經(jīng)驗(yàn)起到承前啟后的作用。收集和總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)資料，形成數(shù)據(jù)和可用于評(píng)價(jià)的證據(jù)，是落實(shí)“三結(jié)合”中藥注冊(cè)審評(píng)體系的重要環(huán)節(jié)，本文結(jié)合筆者工作體會(huì)，試論中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料收集整理、數(shù)據(jù)質(zhì)量與證據(jù)形成供大家參考。
1 中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料收集思路
中藥人用經(jīng)驗(yàn)包括個(gè)體臨床經(jīng)驗(yàn)和群體臨床經(jīng)驗(yàn)，個(gè)體經(jīng)驗(yàn)是醫(yī)生自身臨床實(shí)踐的總結(jié)；群體臨床經(jīng)驗(yàn)是某個(gè)醫(yī)生群體對(duì)于疾病防治的共性認(rèn)識(shí)。中藥人用經(jīng)驗(yàn)收集應(yīng)根據(jù)中藥新藥處方來(lái)源圍繞主線展開(kāi)，盡可能地展示人用經(jīng)驗(yàn)全貌。以名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)為主線圍繞名醫(yī)的辯證思維、用藥經(jīng)驗(yàn)、組方特點(diǎn)和經(jīng)驗(yàn)方臨床應(yīng)用等進(jìn)行歸納，對(duì)其學(xué)術(shù)思想進(jìn)行剖析。以處方為主線應(yīng)梳理中藥新藥處方出處、應(yīng)用、篩選和演變過(guò)程，闡述藥物性味、歸經(jīng)、配伍和劑量，總結(jié)處方的辨證、治則治法、功能主治和使用人群。以疾病為主線應(yīng)圍繞目標(biāo)疾病，以臨床對(duì)該病的論述和用藥經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，整理分析出病因病機(jī)、辨治規(guī)律、中藥新藥組方原則和用藥特點(diǎn)。以臨床思維為主線應(yīng)圍繞特有的中醫(yī)臨床思維，對(duì)反映其臨床思維的著作、醫(yī)案、醫(yī)論、醫(yī)話等資料進(jìn)行整理，總結(jié)出共性的治療思路和處方原則。以學(xué)術(shù)流派為主線應(yīng)圍繞某個(gè)學(xué)術(shù)流派形成、發(fā)展和傳承脈絡(luò)，歸納出該流派臨床診療基本共性，總結(jié)出其臨床診療思維和處方立論。
2 中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料收集內(nèi)容
收集與中藥人用經(jīng)驗(yàn)相關(guān)的內(nèi)容主要包括藥學(xué)基本信息如藥材基原、產(chǎn)地、飲片炮制、煎煮方法及制備(生產(chǎn))工藝、劑型等方面的完整信息。處方出處(來(lái)源)、處方組成、處方劑量等信息，梳理處方和劑量形成、演變、固定及適應(yīng)的病證等關(guān)鍵因素的變化確定過(guò)程，涵蓋處方從產(chǎn)生、使用、發(fā)展、變化的完整歷程[2]。已有的臨床應(yīng)用情況，包括適應(yīng)癥、臨床定位、適用人群及病例數(shù)、用法用量依據(jù)和療程等信息。如屬于臨床科研，應(yīng)注意收集證明臨床研究方案屬事先規(guī)定的證據(jù)。已觀察的臨床有效性資料，包括主要療效指標(biāo)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及基于臨床定位的患者獲益情況等。已觀察的臨床安全性資料，包括各類不良事件/不良反應(yīng)、理化檢查異常等。
3 中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料收集方法
人用經(jīng)驗(yàn)資料主要通過(guò)文獻(xiàn)記錄和師承授受2種載體保存下來(lái)，申請(qǐng)者應(yīng)根據(jù)不同資料特點(diǎn)進(jìn)行整理，常用的整理方法如下。
3.1 訪談 對(duì)中藥新藥處方提供者或代表性專家進(jìn)行訪談；預(yù)先制定訪談主要詢問(wèn)問(wèn)題，包括受訪者對(duì)中藥新藥主治病證的病因、病機(jī)、治法認(rèn)識(shí)和組方原則，處方應(yīng)用與演變過(guò)程，個(gè)人臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、心得體會(huì)和典型案例等；按照順序來(lái)訪談并記錄，注意保留受訪專家個(gè)性和特色，每次訪談結(jié)束后及時(shí)加以概括，總結(jié)成為人用經(jīng)驗(yàn)資料一部分。
3.2 臨床經(jīng)驗(yàn)資料收集 臨床經(jīng)驗(yàn)資料主要來(lái)源于提供處方的名老中醫(yī)本人、學(xué)術(shù)繼承人和師承團(tuán)隊(duì)等；對(duì)其臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)包括辯證思維方法、用藥經(jīng)驗(yàn)、藥為特點(diǎn)、經(jīng)驗(yàn)方應(yīng)用、歸納獨(dú)特療法、典型病案、醫(yī)論、醫(yī)話及其學(xué)術(shù)思想判斷。由于臨床經(jīng)驗(yàn)通常來(lái)源于日常積累的個(gè)體經(jīng)驗(yàn)、因此在整理中應(yīng)該著重收集中藥新藥處方應(yīng)用的人群、病證、療程、別量、合并其他治療方法、療效和不良反應(yīng)等痛患、注意收集無(wú)效病例、客觀指標(biāo)變化、疾病自愈傾向、混雜因素影響以及疾病遠(yuǎn)期療效等信息。
3.3 病案資料收集病案是醫(yī)療、科研的重要信息載體，是病情演變和轉(zhuǎn)歸過(guò)程的記錄：病案包括紙質(zhì)病案、電子病案、書(shū)籍病案和期刊病案等。合格的病案資料應(yīng)具備患者姓名、性別、年齡等基本信息；具備病名診斷、中醫(yī)證候、主訴、現(xiàn)病史、刻下癥、初診、復(fù)診和處方用藥信息：有體現(xiàn)治療效果的描述：以及病史、體檢、理化檢查指標(biāo)、療程等信息。申請(qǐng)人應(yīng)盡可能的收集比較翔實(shí)的病案資料；病歷書(shū)寫(xiě)不完整、缺失重要診療信息、處方用藥不完整或不明確的病案不宜采用。病案整理屬于回顧性研究方法，由于受臨床病案記錄完整性和準(zhǔn)確性影響；因此如僅有病例報(bào)道的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，應(yīng)具備一定的病案數(shù)量，要充分考慮可能的混雜因素以及偏倚[4]。
3.4 數(shù)據(jù)挖掘 人用經(jīng)驗(yàn)資料多是非標(biāo)準(zhǔn)化及個(gè)性化信息，通過(guò)人工智能和數(shù)據(jù)挖掘等方法，對(duì)某些疾病、證候和處方進(jìn)行分析，可驗(yàn)證其辨證用藥的規(guī)律和特點(diǎn)；通過(guò)總結(jié)某一類疾病治療方劑的組方用藥規(guī)律，還可能發(fā)現(xiàn)潛在的藥物組合和候選新方[5]。
3.5 文獻(xiàn)綜述文獻(xiàn)綜述包括單篇文獻(xiàn)報(bào)道、文獻(xiàn)綜述和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在收集、整理中藥新藥人用經(jīng)驗(yàn)的文獻(xiàn)報(bào)道時(shí)，應(yīng)注意不同文獻(xiàn)的特點(diǎn)。提交單篇文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)該同時(shí)報(bào)告所發(fā)表文章期刊學(xué)術(shù)地位的評(píng)價(jià)以及發(fā)表文獻(xiàn)被引頻次。進(jìn)行文獻(xiàn)綜述時(shí)，不應(yīng)受到資料收集的偏倚、綜述者個(gè)人因素或者其他因素干擾，以免影響文獻(xiàn)綜述的質(zhì)量。如有一定數(shù)量的高質(zhì)量論文發(fā)表，應(yīng)采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行定性或定量統(tǒng)計(jì)合并；研究質(zhì)量高的系統(tǒng)評(píng)價(jià)可作為中藥新藥臨床治療有效性依據(jù)之一。
3.6 真實(shí)世界數(shù)據(jù) 在真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，通過(guò)分析獲得藥物使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，其主要研究類型是觀察性研究，也可以是實(shí)用臨床試驗(yàn)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源門(mén)診或住院病歷信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、慢性病隨訪系統(tǒng)和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等。要對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)要進(jìn)行相關(guān)性和可靠性評(píng)估，包括數(shù)據(jù)完整性、準(zhǔn)確性、質(zhì)量保證和質(zhì)量控制方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，從而得出穩(wěn)健的因果推斷[6]。
3.7 觀察性研究觀察性研究根據(jù)是否設(shè)立對(duì)照組分為描述性研究(如病例個(gè)案報(bào)告、病例系列報(bào)告、檢測(cè)研究、橫斷面研究等)和分析性研究(如隊(duì)列研究、巢式病例對(duì)照研究、病例對(duì)照研究等)。觀察性研究資料存在研究人群異質(zhì)性較大、數(shù)據(jù)來(lái)源較多、各類混雜因素和偏倚較多特點(diǎn)，為保證或察費(fèi)研究數(shù)據(jù)的可靠性，應(yīng)提供資料整理過(guò)程中所制訂單清采集的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或者其他預(yù)先規(guī)定收集數(shù)據(jù)的文件資料中的數(shù)據(jù)相關(guān)定義應(yīng)統(tǒng)一明確，如疾病診斷按照(Ⅲ疾病分類( ICDroy)：中醫(yī)證候診斷按照《中醫(yī)臨床診療術(shù)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)》等。
3.8 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物療效和安全性的公認(rèn)方法：如已經(jīng)開(kāi)展了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可參照目前要床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范進(jìn)行材料總結(jié)，作為新藥資料申報(bào)的一批分。由于申報(bào)前很多臨床研究并非以申報(bào)新藥注冊(cè)為目的。可能會(huì)出現(xiàn)臨床處方用藥與目前申報(bào)的中藥新藥在藥物組成、劑量、觀察指標(biāo)等方面存在差異的情況，在材料總結(jié)時(shí)應(yīng)予以詳細(xì)的說(shuō)明。
4 中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)合規(guī)要求
根據(jù)收集的人用經(jīng)驗(yàn)資料，選擇合適方法進(jìn)行整理，形成中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為藥品注冊(cè)資料，首先要保證數(shù)據(jù)來(lái)源的合法、合規(guī)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬清晰，各方就知識(shí)產(chǎn)權(quán)達(dá)成書(shū)面的協(xié)議。如數(shù)據(jù)來(lái)源于回顧性分析資料如文獻(xiàn)資料，應(yīng)該取得作者同意；來(lái)源于科研成果應(yīng)取得研究人員許可；來(lái)源于醫(yī)院制劑應(yīng)取得醫(yī)院同意等。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括現(xiàn)有數(shù)據(jù)和前瞻性數(shù)據(jù)，如果人用經(jīng)驗(yàn)是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，應(yīng)經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。如果數(shù)據(jù)來(lái)源于前瞻性數(shù)據(jù)，包括各種類型的臨床研究、臨床觀察，應(yīng)審核是否符合國(guó)家現(xiàn)有法律法規(guī)要求，通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且符合中醫(yī)臨床診療規(guī)范要求[7]。各類前瞻性臨床研究、臨床觀察中成藥與對(duì)照藥均應(yīng)為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市的藥品，其適應(yīng)癥、用法和用量應(yīng)在批準(zhǔn)功能主治范圍；各類前瞻性臨床研究、臨床觀察如果對(duì)照藥物是安慰劑，應(yīng)在有資質(zhì)企業(yè)或機(jī)構(gòu)生產(chǎn)并出具檢驗(yàn)合格報(bào)告。超出批準(zhǔn)功能主治范圍的中成藥臨床研究要符合中醫(yī)理論，具有充分依據(jù)，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。以醫(yī)院制劑為對(duì)象的中藥臨床研究、臨床觀察，需符合有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門(mén)要求，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。以固定處方為對(duì)象的中藥臨床研究，應(yīng)符合中醫(yī)藥理論，中藥飲片用量參考《中國(guó)藥典》規(guī)定，處方要注意配伍禁忌，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。涉及“毒、麻、精”藥品的須遵照國(guó)家公布的《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》規(guī)定；涉及人類遺傳資源應(yīng)執(zhí)行科技部《人類遺傳資源管理暫行辦法》。
5 中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)倫理學(xué)要求
應(yīng)用現(xiàn)有數(shù)據(jù)開(kāi)展人用經(jīng)驗(yàn)回顧性研究，根據(jù)《涉及人的生物研究倫理審查辦法》經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后，可以免除簽署知情同意書(shū)，同時(shí)要對(duì)人體材料的身份信息去識(shí)別、匿名化[8]。前瞻性人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)論是臨床觀察、觀察性研究或干預(yù)性研究，知情同意仍是受試者權(quán)益保護(hù)的核心，是不能回避的問(wèn)題。同時(shí)這類研究給患者選擇指定處方可能導(dǎo)致臨床決策偏倚，為了臨床觀察額外增加患者費(fèi)用等，要特別予以關(guān)注。了解是否及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理、追蹤和救治不良事件、嚴(yán)重不良事件，并對(duì)是否屬于不良反應(yīng)作出判斷、及時(shí)告知受試者和向醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)報(bào)告?；诒苊饫鏇_突原則，同時(shí)為人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)保證數(shù)據(jù)的科學(xué)、客觀、全面，一般不宜由處方所有人及其機(jī)構(gòu)進(jìn)行人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析；建議委托獨(dú)立的第三方進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)分析研究者應(yīng)簽署利益沖突聲明。
6人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制
人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制是確保研究數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠的關(guān)鍵，在研究各個(gè)階段都需要對(duì)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的各個(gè)因素和環(huán)節(jié)進(jìn)行控制，涉及從數(shù)據(jù)收集、處理，到統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的全過(guò)程。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為藥品注冊(cè)資料，數(shù)據(jù)的可溯源性、完整性、一致性及準(zhǔn)確性等指標(biāo)在人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)尤為重要，需要重點(diǎn)關(guān)注。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自人用經(jīng)驗(yàn)資料，包括病歷、醫(yī)學(xué)圖像、實(shí)驗(yàn)室記錄、備忘錄、發(fā)藥記錄、儀器自動(dòng)記錄的數(shù)據(jù)、縮微膠片、照相底片、X光片、藥房、實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)技部門(mén)保存的文件和記錄，可以是紙質(zhì)或者電子形式，均應(yīng)該可以溯源；人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)必要時(shí)應(yīng)接受現(xiàn)場(chǎng)核查，保證提交數(shù)據(jù)與原始資料一致性[9]。
人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)控要求建立完善的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系、完善的標(biāo)準(zhǔn)操作流程以及人員定期的培訓(xùn)。確保數(shù)據(jù)源信息的完整性和準(zhǔn)確性，減少數(shù)據(jù)源本身的缺失和偏差。臨床病歷作為關(guān)鍵數(shù)據(jù)源在采集數(shù)據(jù)前，應(yīng)制定詳細(xì)的方案、病例報(bào)告表和數(shù)據(jù)庫(kù)，確認(rèn)關(guān)鍵字段已被收集；建立數(shù)據(jù)采集和錄入的標(biāo)準(zhǔn)指南，確保錄入數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)源的一致性。對(duì)于錄入過(guò)程中的任何修改，需要提供修改原因并留下完整的稽查軌跡。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的偏倚和混雜的控制十分重要，應(yīng)采取嚴(yán)格措施減少選擇偏倚、信息偏倚和混雜，尤其是傾向性評(píng)價(jià)。
中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)不等于人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)一般來(lái)說(shuō)要有代表性的目標(biāo)人群、合適的對(duì)照、效果評(píng)價(jià)、偏倚控制等，通過(guò)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)處理、正確的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果解讀，才能產(chǎn)生人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)。需要特別注意的是，所有與產(chǎn)生中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計(jì)、臨床定位及具體定義，均應(yīng)事先在人用經(jīng)驗(yàn)研究方案中明確闡述；事后補(bǔ)充的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不能用于監(jiān)管決策。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量決定了人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)質(zhì)量，某些低質(zhì)量的數(shù)據(jù)可能難以形成臨床證據(jù)，僅僅是臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。
7中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)關(guān)鍵要素
中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)要成為支持中藥新藥評(píng)價(jià)的證據(jù)，首先要清楚處方來(lái)源、演變與完善過(guò)程；了解處方藥材基原、產(chǎn)地和飲片炮制，關(guān)注煎煮方法或制備(生產(chǎn))工藝，要對(duì)處方合理性進(jìn)行分析，處方要符合中醫(yī)藥的理論；處方組成、藥材基原、產(chǎn)地、炮制、劑量、生產(chǎn)工藝、制劑、用法用量要與擬開(kāi)發(fā)的中藥新藥基本一致，才具備評(píng)價(jià)的物質(zhì)基礎(chǔ)。對(duì)中藥人
用經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)主要考慮要素為臨床定位與適用人群、臨床療效和安全性數(shù)據(jù)3個(gè)方面，臨床定位指中藥新藥目標(biāo)適應(yīng)癥。其臨床定位應(yīng)精準(zhǔn)、切忌寬泛；目標(biāo)人群要清晰、包括年齡、性別、疾病的病情、病程、分期、分型或分級(jí)、中醫(yī)證候等信息，切忌粗略。以治療慢性心力衰竭的中藥新藥為例，臨床定位包括改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、減少心血管事件發(fā)生、因心力衰竭再次住院和心力衰竭導(dǎo)致的死亡等。由于慢性心力衰竭是多種心血管嚴(yán)重或終末階段，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，中醫(yī)病機(jī)迥異，在中藥新藥臨床定位清楚之后，應(yīng)基于人用經(jīng)驗(yàn)資料確定適用人群；所有慢性心力衰竭人群都適用，還是部分特定疾病導(dǎo)致的心力衰竭，如適用冠心病心力衰竭：在冠心病慢性心力衰竭患者中，是適用于左心室射血分?jǐn)?shù)保留的患者還是左心室射血分?jǐn)?shù)降低的患者；中醫(yī)辨證分型是氣虛血瘀抑或血瘀水停，均應(yīng)該進(jìn)一步清晰[10]。臨床定位精準(zhǔn)、目標(biāo)人群要清晰，則中藥新藥療程就有依據(jù)，評(píng)價(jià)中藥人用經(jīng)驗(yàn)臨床療效和安全性數(shù)據(jù)就有了標(biāo)準(zhǔn)。
在對(duì)中藥人用經(jīng)驗(yàn)臨床療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，臨床療效指標(biāo)應(yīng)該是同行認(rèn)可的療效標(biāo)準(zhǔn)，可以是疾病臨床終點(diǎn)( 如死亡) 、重要臨床事件(如腦卒中) 和理化檢查指標(biāo)；或是中醫(yī)證候、臨床癥狀和體征改善；由于人用經(jīng)驗(yàn)資料來(lái)源臨床實(shí)踐，對(duì)其評(píng)價(jià)時(shí)要特別注意避免偏倚，如收集的不是一段時(shí)間內(nèi)所有病例，或隨機(jī)選擇的治療病例，可能產(chǎn)生選擇偏倚；如果療效指標(biāo)為主觀指標(biāo)而未采用盲法，可能產(chǎn)生觀察偏倚；在安全性數(shù)據(jù)分析方面，由于中藥人用經(jīng)驗(yàn)資料多是回顧性研究，有些臨床檢查可能缺失，相關(guān)記錄尤其是門(mén)診病例的隨訪與記錄往往不完整，要特別注意避免安全性被低估。
8 中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析
在確定中藥新藥的臨床定位后，制定人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。由于人用經(jīng)驗(yàn)臨床觀察往往采用較寬泛的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)盡可能提供較大樣本量；最小樣本量需要在臨床醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)師和流行病學(xué)家的合作下共同完成；理論樣本量應(yīng)能夠初步提供臨床療效證據(jù)或趨勢(shì)，且至少足以發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法和療效比較研究分析方法有類似之處，因人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)接近臨床實(shí)際，研究對(duì)象的納入限制較少、人群的異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施等造成潛在偏倚和混雜，因此統(tǒng)計(jì)方法更多是關(guān)注如何減小和控制偏倚和混雜。常見(jiàn)的有匹配、分層分析和多變量分析；在較多風(fēng)險(xiǎn)因素或者研究因素的情況下，使用多變量分析將多個(gè)因素同時(shí)納入模型[5]。完成統(tǒng)計(jì)分析后應(yīng)對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)與其結(jié)果的相關(guān)性以及可靠性等進(jìn)行評(píng)估。如果是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)開(kāi)展人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究，應(yīng)基于中藥新藥的臨床定位評(píng)估數(shù)據(jù)可行性，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)是否能夠初步回答目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床問(wèn)題，同時(shí)還包含數(shù)據(jù)的準(zhǔn)性、可靠性、完整性和可溯源性。
9 中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)形成
臨床證據(jù)等級(jí)形成方法較多，目前較為公認(rèn)的包括GRADE(the grading of recommendations assessment、develop-ment and evaluation) 證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)和牛津大學(xué)證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)。GRADE 證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度分級(jí)系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量等級(jí)分為高、中、低、極低。這4個(gè)級(jí)別的證據(jù)質(zhì)量分別定義為，高質(zhì)量：進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摨熜гu(píng)估結(jié)果的可信度：中等質(zhì)量：進(jìn)一步研究很可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)撛u(píng)估結(jié)果；低質(zhì)量：進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且該評(píng)估結(jié)果很可能改變；極低質(zhì)量：任何療效評(píng)估結(jié)果都很不確定?；陔S機(jī)對(duì)照研究得出的證據(jù)一開(kāi)始被定為高質(zhì)量，但該類證據(jù)的等級(jí)可能會(huì)因?yàn)橐韵?個(gè)因素而降低，包括研究的方法學(xué)局限性、研究結(jié)果不一致、間接證據(jù)、研究結(jié)果的不精確性和報(bào)告偏倚?；谟^察性研究得出的證據(jù)一開(kāi)始被定為低質(zhì)量，但該類證據(jù)等級(jí)會(huì)隨以下3個(gè)主要因素而升高，包括存在很大的效應(yīng)量時(shí)、存在劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)和所有合理的混雜或其他偏倚增加對(duì)估計(jì)效應(yīng)的把握度時(shí)。
參考GRADE 證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度分級(jí)系統(tǒng)，結(jié)合中醫(yī)藥臨床研究特點(diǎn)，可以將來(lái)自中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)證據(jù)進(jìn)行排序；其中證明臨床有效性證據(jù)排序?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、真實(shí)世界研究等；病例對(duì)照研究、前瞻性病例總結(jié)等；回顧性病例系列、歷史對(duì)照研究等；個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、專家訪談、個(gè)體病案報(bào)道等。證明臨床安全性證據(jù)排序?yàn)殡S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究；真實(shí)世界研究、主動(dòng)監(jiān)測(cè)、上市后藥物流行病學(xué)研究、Ⅳ期臨床試驗(yàn)等；病例對(duì)照研究等；病例報(bào)告[1]。中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)最終是可以用于評(píng)價(jià)中藥新藥有效性和安全性，缺一不可。
通過(guò)對(duì)中藥人用資料收集、整理和分析，形成的中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、獲得證據(jù)，將作為藥品注冊(cè)資料組成部分。在中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系中，人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)起到承前啟后的作用，一方面通過(guò)中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)分析，有助于及時(shí)評(píng)估中藥新藥臨床定位是否恰當(dāng)、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預(yù)期或非預(yù)期不良反應(yīng)嚴(yán)重程度和發(fā)生率等方面是否存在問(wèn)題，以降低后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；另一方面可以為開(kāi)展中藥新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)依據(jù)，包括樣本量估算、對(duì)照藥選擇、入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)、訪視和隨訪等。
根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)度，按照中藥新藥注冊(cè)審評(píng)相關(guān)要求，可以批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)、豁免藥效學(xué)研究、豁免Ⅱ期臨床試驗(yàn)等，以縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本、提高研發(fā)成功率和加快中藥新藥上市。
