[摘要] 真實(shí)世界研究( real world study，RWS) 是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益/風(fēng)險(xiǎn)的過程，其數(shù)據(jù)來源于衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)等。中藥人用經(jīng)驗(yàn)是2015年藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查后，中藥新藥研發(fā)陷入低谷背景下，專家通過總結(jié)中藥新藥臨床試驗(yàn)中存在問題后提出的新理念，其數(shù)據(jù)來源包括某些真實(shí)世界數(shù)據(jù)，更多是要收集中藥新藥處方形成、理法方藥和臨床應(yīng)用情況等關(guān)鍵要素。RWS主要是用于藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、上市藥品效益評(píng)估與醫(yī)療、醫(yī)保決策、特殊醫(yī)療器械和特殊藥品監(jiān)管審批決策，與臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是互補(bǔ)的關(guān)系。人用經(jīng)驗(yàn)適用于中藥復(fù)方制劑研發(fā)和增加功能主治，對(duì)于臨床適應(yīng)癥和目標(biāo)人群沒有特殊規(guī)定，人用經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)是序貫銜接關(guān)系，通過總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施提供良好的支撐，是中藥新藥研發(fā)重要環(huán)節(jié)和普遍性方法。RWS關(guān)鍵在真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究結(jié)果的相關(guān)性和可靠性，要避免“真實(shí)世界研究不真實(shí)”。人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)關(guān)鍵在于明確中藥新藥臨床定位、適用人群、療程、用法用量，避免“人用經(jīng)驗(yàn)只講臨床經(jīng)驗(yàn)”。在人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中采取RWS,通常采用試驗(yàn)性研究(pragmatic clinical trial,PCT);中藥新藥研發(fā)中RWS與人用經(jīng)驗(yàn)是為了回答不同臨床問題而產(chǎn)生的不同研究設(shè)計(jì)，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適方法。近年來對(duì)真實(shí)世界研究(real world study, RWS) 與人用經(jīng)驗(yàn)在中藥研發(fā)、審評(píng)與監(jiān)管決策中的作用關(guān)注度日益增加，但RWS與人用經(jīng)驗(yàn)在中藥新藥研發(fā)中的適用范圍、臨床適應(yīng)癥、目標(biāo)人群、與臨床試驗(yàn)關(guān)系均明顯不同，下面簡要論述RWS與人用經(jīng)驗(yàn)在中藥新藥研發(fā)中的作用，厘清 RWS和人用經(jīng)驗(yàn)有關(guān)理念，以幫助研究者選擇合適的研究方法。
1 真實(shí)世界研究
藥品上市前臨床試驗(yàn)主要采用的是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所獲取的藥品有效性、安全性信息是在理想的或受控制的醫(yī)療條件下獲得的。這種理想的試驗(yàn)環(huán)境與現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境存在差距，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的受試者樣本量較少、入組條件嚴(yán)格、病情較為單一、用藥種類及用藥時(shí)程均有明確限制，所獲得有關(guān)藥品有效性和安全性的信息不能充分回答現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中醫(yī)患雙方所面臨的復(fù)雜問題。從20世紀(jì)70年代起國外學(xué)者開始探索真實(shí)世界藥品人群效應(yīng)研究，“藥物流行病學(xué)”作為臨床藥理學(xué)和流行病學(xué)的結(jié)合物漸成體系，由此產(chǎn)生了GPP(good pharmacoepidemiology practice) 即《藥物流行病學(xué)研究規(guī)范》。最初由國際藥物流行病學(xué)學(xué)會(huì)于 1996年制定，美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 在2005年頒布 GPP 指南并于2011年修訂。RWS主要是研究藥品上市后在現(xiàn)實(shí)世界的安全性風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)考察上市藥品社會(huì)效益，作為衛(wèi)生管理部門、醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)及醫(yī)療決策的參考。21世紀(jì)初上海藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心杜文明等將“真實(shí)世界研究”理念介紹到國內(nèi)，任德權(quán)、劉保延、謝雁鳴等學(xué)者把“真實(shí)世界研究”理念引入中醫(yī)藥領(lǐng)域，主要用于中藥注射液上市后安全性集中監(jiān)測(cè)和中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)等[13]，之后謝雁鳴等學(xué)者在中藥上市后真實(shí)世界研究開展大量卓有成效的工作[3]。
近年來，國內(nèi)外對(duì) RWS關(guān)注度日益增加，美國FDA于2016年7月27日發(fā)布《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》草案，幾經(jīng)修訂到 2017年8月31日發(fā)布最新版本，該指南表明了FDA 對(duì)真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械法規(guī)決策中的態(tài)度。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Foodand Drug Administration,CFDA) 也于2017年10月8日出臺(tái)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提到為滿足臨床急需藥品和醫(yī)療器械使用需求，加快審評(píng)審批，允許可附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究。基于上述意見精神，2020年1月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行) 》[4]，2020年8月發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]，RWS方法開始被引入新藥研發(fā)審評(píng)領(lǐng)域，引起業(yè)界的廣泛討論，包括是否應(yīng)用于中藥新藥研發(fā)、審評(píng)與監(jiān)管決策等。
2 中藥人用經(jīng)驗(yàn)
2015年8月國務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》明確提出加強(qiáng)臨床試驗(yàn)全過程監(jiān)管，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。2015年7月22日國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》(以下簡稱《核查公告》)，組織對(duì)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，標(biāo)志著我國“史上最嚴(yán)”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查全面啟動(dòng)，明確藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人和藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性承擔(dān)全部法律責(zé)任。2015年9月24日國家食品藥品監(jiān)督管理總局等部門聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查的公告》，明確藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)主動(dòng)開展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查工作，按照《核查公告》，配合藥品注冊(cè)申請(qǐng)人做好臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查工作，梳理所承擔(dān)臨床試驗(yàn)的品種，結(jié)合自查情況以及既往藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查結(jié)果，對(duì)本機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性進(jìn)行自查，發(fā)現(xiàn)存在問題的應(yīng)主動(dòng)將情況報(bào)告國家藥監(jiān)部門，并督促申請(qǐng)人主動(dòng)撤回申請(qǐng)。
2015年藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查對(duì)我國中藥新藥研發(fā)造成重大影響，當(dāng)時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)的中藥新藥品種幾乎全部撤回.2016年中藥新藥申請(qǐng)臨床批件0件，2017年1件；獲批中藥新藥方面2016年審批通過2件，2017年1件，中藥新藥研發(fā)陷入低谷，企業(yè)信心不足。針對(duì)行業(yè)狀況，2017年在上海舉辦第五屆中藥新藥臨床試驗(yàn)高峰論壇(Chinese MedicineClinical Trials,CMCT)上,楊忠奇、高蕊、胡思源等學(xué)者組織全國中藥新藥臨床研究專家開展討論，指出中藥新藥臨床研究中存在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)不足、機(jī)制研究不清、臨床研究定位寬泛、方案設(shè)計(jì)模式單一、臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)存在爭議等問題，提出中藥新藥研發(fā)顯著特點(diǎn)和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是先有臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，在臨床應(yīng)用中總結(jié)出有效方藥后進(jìn)行開發(fā)，中藥新藥研發(fā)中要重視和充分發(fā)揮這一獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[6]。在討論中有專家提出參考?xì)W盟藥品法對(duì)傳統(tǒng)植物藥規(guī)定引入“人用歷史”理念，也有專家指出直接采用“臨床經(jīng)驗(yàn)”。專家們充分討論后認(rèn)為“臨床經(jīng)驗(yàn)”內(nèi)容過于寬泛，無法體現(xiàn)出基于臨床需求的藥品研發(fā)特點(diǎn)。中醫(yī)藥歷史悠久且中藥新藥已有“經(jīng)典名方”類別，不宜采用“人用歷史”?；谥袊尤雵H人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)( International Council for Harmonisa-tion of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，為方便未來可能與國際上人用藥物注冊(cè)技術(shù)指南銜接，提出“人用經(jīng)驗(yàn)”名稱并得到與會(huì)專家認(rèn)同。中藥“人用經(jīng)驗(yàn)”理念提出后其科學(xué)性很快獲得同行的廣泛認(rèn)可，2018年國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)部門組成專家組開始起草有關(guān)技術(shù)文件，2019年10月20日《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“改革完善中藥注冊(cè)管理，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊(cè)審評(píng)證據(jù)體系”；2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》提出“中藥注冊(cè)審評(píng)應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的證據(jù)體系，綜合評(píng)價(jià)中藥的臨床有效性、安全性”，人用經(jīng)驗(yàn)成為中藥新藥研發(fā)的重要方法。
3 真實(shí)世界研究與人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)來源差異
RWS數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)( hospital information sys-tem，HIS)，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化的患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實(shí)驗(yàn)室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、診斷、處方、結(jié)算、醫(yī)療付費(fèi)和計(jì)劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。疾病登記系統(tǒng)：特定疾病(通常是慢性病)患者的數(shù)據(jù)庫如來源于醫(yī)院的疾病人群隊(duì)列登記。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)系統(tǒng)。自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫、組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫、死亡登記數(shù)據(jù)庫、患者報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)和其他特殊數(shù)據(jù)源如法定報(bào)告?zhèn)魅静?shù)據(jù)庫、國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等。
人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)除上述某些真實(shí)世界臨床研究數(shù)據(jù)來源之外，還包括對(duì)中藥新藥處方提供者或代表性專家進(jìn)行訪談；提供處方的名老中醫(yī)本人、學(xué)術(shù)繼承人和師承團(tuán)隊(duì)等的用藥經(jīng)驗(yàn)、典型病案、醫(yī)論、醫(yī)話和醫(yī)案等資料；以及數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)綜述、觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)等。收集內(nèi)容除藥品有效性和安全性數(shù)據(jù)外，還應(yīng)包括藥材基原、產(chǎn)地、飲片炮制、煎煮方法及制備(生產(chǎn))工藝、劑型，臨床適應(yīng)癥、臨床定位、適用人群、用法用量、療程和銷售情況等信息[8]。可見與RWS數(shù)據(jù)比較，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)來源更廣，要求的內(nèi)容更多。
4 真實(shí)世界研究與人用經(jīng)驗(yàn)在中藥新藥研發(fā)中的不同作用
《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》中提出“對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將 RWS與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑”。而在關(guān)于中藥人用經(jīng)驗(yàn)的論述中，專家也提到可以通過在真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)，通過分析獲得藥物使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)?？芍^殊途同歸，均是期望通過總結(jié)分析已有的臨床數(shù)據(jù)，為中藥新藥研發(fā)提供可用于審評(píng)的證據(jù)。
但中藥人用經(jīng)驗(yàn)與RWS存在本質(zhì)的差異，RWS主要是用于藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、上市藥品效益評(píng)估與醫(yī)療和醫(yī)保決策。國際上真實(shí)世界證據(jù)較多用于特殊醫(yī)療器械監(jiān)管審批決策，例如植入體內(nèi)的人工心臟。用于藥品監(jiān)管決策的較少,主要用于傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( randomized controlledtrial，RCT) 難以實(shí)施，如某些缺乏有效治療措施的罕見病、危及生命的重大疾病和突發(fā)傳染性疾病，以及為兒童新藥研發(fā)、擴(kuò)展兒童適應(yīng)癥、完善兒童用藥劑量等提供支持性證據(jù)[9]。RCT是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，并為藥物臨床研究普遍采用，RWS在新藥研發(fā)與監(jiān)管決策中，更多是特殊情況下采用的一種方法，其與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是互補(bǔ)的關(guān)系。
中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長期的臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求、有一定規(guī)律性、可重復(fù)性關(guān)于中醫(yī)診療認(rèn)識(shí)的概括總結(jié)，是基于中藥新藥研發(fā)特點(diǎn)提出的特有研究思路。按照2020年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》規(guī)定，中藥人用經(jīng)驗(yàn)適用于中藥創(chuàng)新藥中的“中藥復(fù)方制劑”、中藥改良型新藥中的“增加功能主治”和“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑 ”[10]。人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)于臨床適應(yīng)癥和目標(biāo)人群沒有特殊規(guī)定，人用經(jīng)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)是序貫銜接關(guān)系，通過總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施提供良好的支撐。如果人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)能夠提示中藥新藥初步臨床療效和安全性，則建議豁免常規(guī)臨床研發(fā)中Ⅰ期和/或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，避免臨床資源浪費(fèi)和重復(fù)研究，但確證性臨床試驗(yàn)仍然是不可替代。因此，中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)是中藥新藥研發(fā)重要環(huán)節(jié)，是中藥新藥研發(fā)中應(yīng)普遍采用的方法。在中藥新藥研發(fā)中RWS與人用經(jīng)驗(yàn)的適用范圍、臨床適應(yīng)癥、目標(biāo)人群、與臨床試驗(yàn)關(guān)系均是明顯不同的。
5 真實(shí)世界研究的關(guān)鍵
雖然RWS受到各方的重視，但目前我國醫(yī)療數(shù)據(jù)分布零散，沒有進(jìn)行系統(tǒng)性收集和結(jié)構(gòu)化處理，數(shù)據(jù)異質(zhì)性強(qiáng)，混雜和干擾因素多。因此，首先，要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行可行性評(píng)估，確定主要研究變量、關(guān)鍵基線信息和主要研究結(jié)局等關(guān)鍵數(shù)據(jù)是否存在；其次，對(duì)缺失數(shù)據(jù)的數(shù)量和類型的影響進(jìn)行全面評(píng)估，評(píng)估數(shù)據(jù)質(zhì)量如數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、可靠性、完整性及可溯源性等；最后，完成現(xiàn)有數(shù)據(jù)情況評(píng)估后，要確定統(tǒng)計(jì)分析方法、數(shù)據(jù)的管理、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果解讀和評(píng)價(jià)、是否加入事后分析，以及為減少潛在的偏倚采取的措施[11]。
樣本量的估算是 RWS的難點(diǎn)，樣本量的確定需要根據(jù)研究實(shí)際情況在臨床醫(yī)生、流行病學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家的合作下共同完成。如果樣本量不足就沒有足夠的把握去檢驗(yàn)提出的臨床問題；同時(shí)由于RWS往往采用較寬泛的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，需要較長隨訪時(shí)間研究長期臨床結(jié)局，以反映實(shí)際的臨床實(shí)踐，因此盡可能地?cái)U(kuò)大樣本量以保證其能夠覆蓋更廣泛的患者群體，并考慮到較長隨訪時(shí)間導(dǎo)致的失訪的可能性；樣本量擴(kuò)大與隨訪時(shí)間延長會(huì)大大增加研究成本。因此選擇RCT或真實(shí)世界臨床研究，不是出于研究成本考量，而是基于為回答臨床問題和保證研究可操作性的選擇[11]。
與RCT比較，在RWS中統(tǒng)計(jì)學(xué)家發(fā)揮更為重要的作用，甚至是主導(dǎo)作用，包括制定研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，由于RWS接近臨床實(shí)際，研究對(duì)象的納入限制較少、人群的異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施等造成潛在偏倚和混雜，因此統(tǒng)計(jì)方法更多是關(guān)注如何減小和控制偏倚和混雜，整合不同數(shù)據(jù)庫，提出預(yù)防策略和統(tǒng)計(jì)調(diào)整以減少缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果的影響，制定相應(yīng)的病例報(bào)告表(CRF) 和數(shù)據(jù)庫架構(gòu)，做好數(shù)據(jù)質(zhì)量控制確保研究數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、可靠的關(guān)鍵。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)不等同于真實(shí)世界證據(jù)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)通過嚴(yán)格的數(shù)據(jù)收集、系統(tǒng)的處理、正確的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果解讀，才能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。美國 FDA 在評(píng)估真實(shí)世界數(shù)據(jù)能否成為真實(shí)世界證據(jù)時(shí)需要看其數(shù)據(jù)的質(zhì)量，包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)與其結(jié)果的相關(guān)性以及可靠性等，避免“真實(shí)世界研究不真實(shí)”情況發(fā)生[12]。
6中藥人用經(jīng)驗(yàn)研究的關(guān)鍵
人用經(jīng)驗(yàn)是中藥新藥基于臨床價(jià)值導(dǎo)向選題立項(xiàng)的重要基礎(chǔ)，因此人用經(jīng)驗(yàn)主要內(nèi)容應(yīng)圍繞臨床應(yīng)用過程來開展。總結(jié)清楚處方來源、演變與完善過程，收集處方出處(來源)、處方組成、處方劑量等信息，梳理處方和劑量形成、演變、固定及適應(yīng)的病證等關(guān)鍵因素的變化確定過程，涵蓋處方從產(chǎn)生、使用、發(fā)展、變化的完整歷程。在處方收集中應(yīng)了解藥材基原、產(chǎn)地和飲片炮制，關(guān)注煎煮方法或制備(生產(chǎn))工藝，如果已經(jīng)形成制劑，其劑型應(yīng)與擬開發(fā)的中藥新藥劑型一致。要對(duì)處方合理性進(jìn)行分析，處方要符合中醫(yī)藥的理論，或者說應(yīng)該把處方的理、法、方、藥講清楚；充分收集已有的臨床應(yīng)用情況，包括臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)。對(duì)人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)要避免偏倚，如收集的不是一段時(shí)間內(nèi)所有病例，而隨機(jī)選擇治療病例，可能產(chǎn)生“選擇偏倚”；如果臨床療效指標(biāo)是主觀療效標(biāo)準(zhǔn)，在未采用盲法情況下如何克服“療效觀察偏倚”；如是回顧性研究，有些臨床檢查可能缺失，相關(guān)記錄尤其是門診病例的隨訪與記錄往往不完整，如不良反應(yīng)、檢查異常等記錄缺失或不完整，如何避免安全性被低估；名醫(yī)處方或院內(nèi)制劑臨床上常與治療配合使用，如何進(jìn)行科學(xué)的分析；此外，名醫(yī)處方或院內(nèi)制劑的臨床資料往往來源于本院的病例，研究者在資料收集、分析、總結(jié)及結(jié)論能否做到客觀、公正，需要面對(duì)存在利益沖突的問題，這些都是人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)中要特別注意的地方。
臨床療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)收集，決定了人用經(jīng)驗(yàn)支撐中藥新藥證據(jù)強(qiáng)度；其來源包括對(duì)處方提供者或代表性專家進(jìn)行訪談，對(duì)提供處方名老中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)歸納整理，或?qū)Σ“刚磉M(jìn)行回顧性研究和數(shù)據(jù)挖掘，或?qū)Ω哔|(zhì)量論文采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行分析，以及對(duì)已有的臨床研究資料進(jìn)行總結(jié)分析。目前的中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)有主觀療效標(biāo)準(zhǔn)和客觀療效標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該盡量選取大家公認(rèn)的療效標(biāo)準(zhǔn)；臨床實(shí)踐中安全性數(shù)據(jù)往往比較欠缺，或是安全性指標(biāo)比較少，這一點(diǎn)要引起重視，應(yīng)盡可能獲取安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。
人用經(jīng)驗(yàn)要成為支持中藥新藥評(píng)價(jià)的證據(jù)，關(guān)鍵在于人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)要明確中藥新藥臨床定位、適用人群、療程、用法用量、臨床療效和安全性評(píng)價(jià)。臨床定位指中藥新藥目標(biāo)適應(yīng)癥，其臨床定位應(yīng)精準(zhǔn)，切忌寬泛。目標(biāo)人群要清晰，包括年齡、性別、疾病的病情、病程、分期、分型或分級(jí)、中醫(yī)證候等信息，切忌粗略。要關(guān)注療程、用法和用量，中醫(yī)臨床強(qiáng)調(diào)辨證論治，有“中病即止”之說，但是作為人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，療程應(yīng)予以明確，用法用量相對(duì)固定，避免“人用經(jīng)驗(yàn)只講臨床經(jīng)驗(yàn)”。
7如何應(yīng)用真實(shí)世界研究方法開展中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)
RWS是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析獲得藥物的使用情況及潛在獲益/風(fēng)險(xiǎn)的真實(shí)世界證據(jù)的過程。RWS數(shù)據(jù)來源很廣，某些數(shù)據(jù)例如醫(yī)保系統(tǒng)數(shù)據(jù)、組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫、國家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫等，對(duì)于中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)不適用。RWS包括觀察性研究和試驗(yàn)性研究，其中觀察性研究包括不施予任何干預(yù)措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實(shí)踐，采用的方法包括病例個(gè)案報(bào)告、單純病例、橫斷面研究、病例對(duì)照研究。隊(duì)列研究，這類研究中個(gè)案報(bào)告和單純病例更多類似中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，很難回答中藥人用經(jīng)驗(yàn)的規(guī)律性和可重復(fù)性問題[12]。前瞻性隊(duì)列研究的樣本量和隨訪時(shí)間同樣重要，樣本量越大、隨訪的時(shí)間越長，觀察到的疾病結(jié)局?jǐn)?shù)量越多，由于其投入的經(jīng)費(fèi)與時(shí)間成本巨大，在現(xiàn)實(shí)的中醫(yī)臨床實(shí)踐中很難實(shí)現(xiàn)。
試驗(yàn)性研究即實(shí)用臨床試驗(yàn)( pragmatic clinical trial,PCT)，與觀察性研究最大區(qū)別是主動(dòng)施予某些干預(yù)措施，如醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、名老中醫(yī)處方、協(xié)定處方等，其干預(yù)措施相對(duì)固定，用于常規(guī)臨床實(shí)踐中療效觀察。在 PCT研究中隨機(jī)化分組是關(guān)鍵，用來提高組間可比性，減少選擇偏倚，通常選擇2種待比較的臨床干預(yù)措施或方案，其中對(duì)照組一般不選用安慰劑，一般也不需要采取盲法，通常選用常規(guī)或目前公認(rèn)最佳的臨床治療方法；采用相對(duì)寬泛的入選標(biāo)準(zhǔn)，允許不同研究對(duì)象間存在差異，以保證試驗(yàn)結(jié)論能最大限度地外推[13]。研究中干預(yù)方案的低標(biāo)準(zhǔn)化是 PCT重要特征之一，即PCT是在常規(guī)臨床實(shí)踐中進(jìn)行，并盡可能減少對(duì)常規(guī)治療的干預(yù)。為總結(jié)中藥人用經(jīng)驗(yàn)開展試驗(yàn)性研究，其方案設(shè)計(jì)應(yīng)該盡量選取大家公認(rèn)的療效標(biāo)準(zhǔn)，盡可能獲取安全性數(shù)據(jù)，臨床定位應(yīng)精準(zhǔn)，療程、用法和用量相對(duì)固定。試驗(yàn)性研究符合中醫(yī)臨床實(shí)踐特點(diǎn)，可操作性強(qiáng)，樣本量不大，投入時(shí)間與經(jīng)費(fèi)成本不高，較容易獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑、名老中醫(yī)處方、協(xié)定處方的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)收集，是開展中藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)比較適用的研究方法。
總之，真實(shí)世界研究與人用經(jīng)驗(yàn)是中藥新藥研發(fā)中的不同方法，兩者是為了回答不同臨床問題而產(chǎn)生的不同研究設(shè)計(jì)，研究者應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際選擇合適的方法。
