院內(nèi)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制的固定處方制劑。
院內(nèi)制劑的存在是為補(bǔ)充臨床用藥的不足，其前提是市場(chǎng)上沒(méi)有供應(yīng)的品種，并且在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)供臨床醫(yī)生使用。院內(nèi)制劑包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)化藥制劑和醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑又分為一般中藥制劑和特殊類(lèi)別的中藥制劑。特殊類(lèi)別的中藥制劑指醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑( 以下簡(jiǎn)稱(chēng)傳統(tǒng)中藥制劑) ，即專(zhuān)指屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑范圍，采用傳統(tǒng)工藝配制的、以傳統(tǒng)用藥途徑給藥的傳統(tǒng)劑型，要求其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)與傳統(tǒng)中藥相比未發(fā)生變化。傳統(tǒng)中藥制劑向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)備案即可，而其他的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑則需向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)申請(qǐng)注冊(cè)獲得批準(zhǔn)。傳統(tǒng)中藥制劑備案的相關(guān)規(guī)定為貫徹實(shí)施《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》，規(guī)定對(duì)符合要求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑應(yīng)當(dāng)通過(guò)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案，并對(duì)傳統(tǒng)中藥制劑范圍、不得備案的情形、備案提交的資料、備案程序等內(nèi)容做出明確。為落實(shí)公告規(guī)定，各省、直轄市、自治區(qū)各自出臺(tái)了相應(yīng)的備案細(xì)則。醫(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)中藥制劑為選擇療效優(yōu)、安全性好的臨床處方，通過(guò)工藝研究篩選工藝路線、明確關(guān)鍵工藝參數(shù)以確定合理可行的配制工藝，通過(guò)質(zhì)量研究確定科學(xué)的質(zhì)量控制方法，對(duì)制劑產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察制劑質(zhì)量是否穩(wěn)定，制定適合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而形成具有固定的處方和制法、質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全有效的中藥制劑成品，視不同情況開(kāi)展相應(yīng)的藥效學(xué)、毒性試驗(yàn)，通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)或者申請(qǐng)傳統(tǒng)中藥制劑備案。但有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)因研發(fā)經(jīng)驗(yàn)較少，在投入較大人力、物力與時(shí)間成本后，中藥制劑研發(fā)工作質(zhì)量仍與法規(guī)的要求存在較大差距，不能達(dá)到研發(fā)目的。臨床處方因素中藥處方是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的立題基礎(chǔ)，是開(kāi)發(fā)為安全、有效、臨床需要的中藥制劑的前提，也是研發(fā)立項(xiàng)首先需要考慮的關(guān)鍵因素。判斷中藥處方是否適合開(kāi)發(fā)為制劑產(chǎn)品需考量以下方面。臨床處方的療效中醫(yī)臨床處方紛繁千萬(wàn)，在臨床應(yīng)用實(shí)踐中顯示出確切的、真實(shí)的、可重復(fù)的臨床療效，能夠體現(xiàn)明顯的臨床治療優(yōu)勢(shì)的臨床處方，才具有制劑開(kāi)發(fā)價(jià)值。如用于治療中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種的有效處方、中醫(yī)優(yōu)勢(shì)專(zhuān)科或者疑難雜癥臨床驗(yàn)方，臨床定位明確，或標(biāo)本兼治，或明顯改善癥狀，均是適合研發(fā)制劑的處方來(lái)源。臨床處方是否組方固定固定的臨床處方才適合研發(fā)為中藥制劑。如果在臨床使用中臨床處方不能固定，需要根據(jù)患者個(gè)人情況進(jìn)行辨證施治、靈活加減處方藥味才能發(fā)揮臨床療效的情形則不適合研制中藥制劑。經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的臨床總結(jié)歸納、調(diào)整改進(jìn)，形成固定的組方，即可以具備條件開(kāi)展后續(xù)的研究開(kāi)發(fā)。臨床處方不良反應(yīng)情況良好的臨床處方除療效外，另一重要方面是安全性因素。在臨床實(shí)踐中不顯示不良反應(yīng)或者不良反應(yīng)少且輕微的臨床處方，臨床獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，適合制成中藥制劑成品使用。是否符合相關(guān)制劑注冊(cè)或備案規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑立項(xiàng)之初應(yīng)特別注意判斷準(zhǔn)確是否符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)或傳統(tǒng)中藥制劑備案相應(yīng)規(guī)定，具體有以下幾方面。
一、申報(bào)及技術(shù)審查現(xiàn)狀近幾年，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申請(qǐng)注冊(cè)品種較少，大多數(shù)為申請(qǐng)傳統(tǒng)中藥制劑首次備案，申報(bào)資料中存在較多不足，一次性通過(guò)率較低。主要有以下方面:1.申報(bào)資料撰寫(xiě)提交方面問(wèn)題。如各項(xiàng)申報(bào)資料內(nèi)容前后不一致，例如申報(bào)事項(xiàng)填寫(xiě)不準(zhǔn)確，處方、制法、功能主治、用法用量等信息未經(jīng)過(guò)仔細(xì)核對(duì)，處方中各藥味的君臣佐使順序排列不正確;如部分申報(bào)資料內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)略，例如立題目的和依據(jù)資料中缺少對(duì)擬定適應(yīng)證治療現(xiàn)狀及常用治療藥物、目前常用治療藥物情況、國(guó)內(nèi)外同類(lèi)品種研究進(jìn)展等內(nèi)容介紹;又如上傳資料不蓋章，不是彩色原件掃描文件，例如專(zhuān)li情況及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對(duì)他人的專(zhuān)li不構(gòu)成侵權(quán)的保證書(shū)、備案表、資料封面等文件。2.制劑名稱(chēng)不符合。要求制劑命名不符合命名規(guī)則，或與已批準(zhǔn)的藥品和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑重名，或者制劑命名有夸大作用的用語(yǔ)。3.處方來(lái)源等情況介紹不明。中藥制劑如來(lái)源于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)方或協(xié)定處方，申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明臨床應(yīng)用基礎(chǔ)及使用歷史。如申報(bào)資料未說(shuō)明處方起源，處方來(lái)源不明確，未描述處方篩選演變過(guò)程和處方固定過(guò)程和時(shí)間，未介紹臨床應(yīng)用形式、用法用量、功能主治，使用人群，臨床應(yīng)用病癥等，則不能準(zhǔn)確體現(xiàn)處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用歷史。4.臨床使用背景情況資料不符合要求。臨床應(yīng)用歷史證明性資料不充分，如處方信息不全，不能反映處方組成、使用方法和劑量、患者情況等信息。臨床病歷資料不能體現(xiàn)療效，提供的臨床處方或病歷數(shù)量不夠。合并用藥情況或其他治療措施記錄未進(jìn)行總結(jié)分析。臨床療效總結(jié)無(wú)中醫(yī)臨床癥狀改善的評(píng)價(jià)內(nèi)容，缺乏科學(xué)分析。5.安全性數(shù)據(jù)不充分缺乏足夠的臨床應(yīng)用安全性資料。未進(jìn)行有效的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，未提供患者在治療前后的臨床安全性觀察指標(biāo)或數(shù)據(jù)。6.理法方藥分析不當(dāng)理論依據(jù)論述不充分，從主治病證、處方用藥等方面進(jìn)行的古今文獻(xiàn)綜述不夠，不能充分說(shuō)明立題依據(jù)的科學(xué)性，未體現(xiàn)引用文獻(xiàn)資料的真實(shí)性及針對(duì)性，未注明出處。7.藥味用量超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)處方組成中藥味處方用量、制劑制成量結(jié)合制劑用法用量計(jì)算藥味日用量，部分藥味的使用劑量超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)中藥制劑的臨床處方各藥味用量應(yīng)在法定標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中藥味用量如超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提供單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。8.說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿內(nèi)容問(wèn)題【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】等內(nèi)容未根據(jù)臨床用藥實(shí)際和處方藥味文獻(xiàn)資料等相關(guān)資料準(zhǔn)確填寫(xiě)。9.處方中藥味未固定藥材基原，或資質(zhì)證明文件不齊全。對(duì)于法定標(biāo)準(zhǔn)中有多個(gè)基原來(lái)源的藥材應(yīng)固定其中一個(gè)基原，并提供鑒定依據(jù)及檢驗(yàn)報(bào)告和購(gòu)貨證明。制劑過(guò)程中所用的輔料也應(yīng)符合藥用要求，提供來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告及購(gòu)貨證明。10.藥學(xué)研究不符合要求如質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品不是中試以上規(guī)模產(chǎn)品。質(zhì)量研究中質(zhì)量指標(biāo)考察不全面，如處方中藥味質(zhì)量控制指標(biāo)不足亦未進(jìn)行質(zhì)量研究試驗(yàn)，研究過(guò)程試驗(yàn)設(shè)計(jì)不正確，如回收率試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范。11.直接接觸藥品的包裝材料和容器證明性資料不符合規(guī)定。醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)管理規(guī)定，應(yīng)提供合法來(lái)源證明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)報(bào)告及資質(zhì)證明文件。資質(zhì)證明文件包括有效的注冊(cè)證書(shū)或核準(zhǔn)證明文件，或在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站查詢(xún)藥包材登記數(shù)據(jù)中具有符合要求的包材登記號(hào)，比如在國(guó)家藥品審評(píng)中心登記平臺(tái)中與制劑共同審評(píng)審批結(jié)果為A。而有的資料中提供的證明不符合要求，或者出現(xiàn)提供的資質(zhì)文件與資料中信息不一致的情況。12.專(zhuān)家論證材料不齊全對(duì)于擬申請(qǐng)傳統(tǒng)中藥制劑備案的品種，專(zhuān)家論證材料是重要評(píng)價(jià)資料。論證由備案醫(yī)療機(jī)構(gòu)以外的專(zhuān)家進(jìn)行，專(zhuān)家組成應(yīng)涵蓋方劑學(xué)、藥學(xué)、藥理毒理、臨床各個(gè)專(zhuān)ye方向，副高及以上職稱(chēng)人員不少于5人，并提供資料專(zhuān)家職稱(chēng)證明文件，包括工作單位、研究方向、臨床科室等詳細(xì)信息。常見(jiàn)問(wèn)題如缺少專(zhuān)家職稱(chēng)證明文件，未出具方劑、藥學(xué)、藥理毒理、臨床等研究涉及方向的論證意見(jiàn)，論證結(jié)論不全面、不明確，不能說(shuō)明制劑的安全性、有效性、科學(xué)性、合理性、必要性。
二、對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑發(fā)展的建議
1.醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑科研管理建議成立專(zhuān)門(mén)的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)中藥制劑相關(guān)開(kāi)發(fā)工作，重視項(xiàng)目設(shè)計(jì)，確定研發(fā)計(jì)劃，制定相關(guān)制度和流程，建立制劑研發(fā)處方庫(kù)，形成中藥制劑孵化機(jī)制。中藥制劑開(kāi)發(fā)涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床、科研、藥學(xué)以及行政后勤各部門(mén)，各方面協(xié)調(diào)配合，才能高效地將具有臨床優(yōu)勢(shì)的中醫(yī)處方轉(zhuǎn)化為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑。2.應(yīng)結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療特色開(kāi)發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑應(yīng)凸顯本醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療優(yōu)勢(shì)方向，定期篩選比較，選擇出臨床應(yīng)用中療效突出的處方作為開(kāi)發(fā)中藥制劑的目標(biāo)，進(jìn)行內(nèi)部評(píng)價(jià)，充實(shí)制劑研發(fā)處方庫(kù)，按照既定研發(fā)流程開(kāi)展相應(yīng)研發(fā)工作。3.加強(qiáng)臨床規(guī)范管理，構(gòu)建臨床信息源數(shù)據(jù)庫(kù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)遵循病歷管理規(guī)定，無(wú)論是住院患者的各項(xiàng)住院治療信息，還是門(mén)診患者的就診、跟蹤隨訪記錄，都能完整、規(guī)范留存，以便真實(shí)、準(zhǔn)確呈現(xiàn)臨床處方的有效性和安全性，構(gòu)建制劑處方臨床信息源數(shù)據(jù)庫(kù)。4.開(kāi)展臨床醫(yī)生培訓(xùn)，增強(qiáng)優(yōu)勢(shì)臨床處方的挖掘能力在臨床處方應(yīng)用數(shù)據(jù)的規(guī)范管理基礎(chǔ)上，提高臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析水平，以便對(duì)臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析，從巨大的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出療效突出、安全性高的臨床處方開(kāi)發(fā)為中藥制劑。5.加強(qiáng)臨床處方用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)收集更加充分的安全性數(shù)據(jù)，客觀反映臨床處方安全性。不少醫(yī)院臨床處方雖然大量使用，但缺乏較為系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集過(guò)程，存在臨床安全性數(shù)據(jù)收集不完備的情況，制劑開(kāi)發(fā)缺乏安全性等臨床數(shù)據(jù)支持。6.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員應(yīng)加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)熟悉醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑相關(guān)法律法規(guī)、政策文件，以及中藥研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則，掌握醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)及傳統(tǒng)中藥制劑備案等相關(guān)要求，是提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)申報(bào)水平的前提，也可使醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備判斷能力選擇適合的研發(fā)模式，適當(dāng)委托研究或者與科研單位進(jìn)行合作，統(tǒng)籌安排好臨床、藥理毒理、藥學(xué)等各項(xiàng)工作。7.重視醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部關(guān)于專(zhuān)li等知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的制度不完善，醫(yī)務(wù)人員知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)弱，欠缺系統(tǒng)培訓(xùn)等原因，因此目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)和力度仍較低。為有利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的權(quán)益保護(hù)和長(zhǎng)期發(fā)展，需要加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面的工作。8.積極探索醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥轉(zhuǎn)化的可能性對(duì)于已擁有醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)或者備案品種的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，應(yīng)持續(xù)做好已注冊(cè)和備案品種的臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)的匯總管理，總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)形成真實(shí)世界證據(jù)，選擇臨床療效突出、安全性高的制劑品種，做好向新藥轉(zhuǎn)化的各項(xiàng)工作準(zhǔn)備，嘗試向新藥藥品上市許可持有人的方向探索，以發(fā)揮更大的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益。
